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一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的制作方法

文檔序號:3487823閱讀:396來源:國知局
一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提出一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,包括該化合物及其藥學上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體和各種晶型結(jié)構(gòu),具有通式I所示的結(jié)構(gòu):本發(fā)明的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑,能夠用于治療或預防因腺苷水平失常引起的病癥。
【專利說明】一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領域】,尤其涉及一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]腺苷是多種生理活動中普遍存在的調(diào)節(jié)劑,特別是在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中,通過與特異性細胞表面受體的相互作用,調(diào)控多種生理功能。已知的腺苷受體分為A1、A2A、A2B和A3受體,屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。其中,Al和A3受體通過與G蛋白結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶,引起細胞cAMP水平降低,而A2A和A2B受體則通過與G蛋白結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶,引起細胞cAMP水平升高。
[0003]在正常的生理條件下,Al腺苷受體水平是恒定的。然而,在應激條件下,如局部貧血或炎癥條件下,Al腺苷受體水平會被上調(diào)。例如在人類哮喘患者的氣道上皮細胞和支氣管平滑肌中,Al腺苷受體被上調(diào)激活,誘導導致氣道高反應性(airway hyperreactivity)、炎癥和氣道重構(gòu)(airway remodelling)的介質(zhì)和細胞因子的釋放,并導致支氣管組織發(fā)生支氣管狹窄。因此,Al腺苷受體拮抗劑可以在炎癥病癥和哮喘病起到潛在的治療效果。另外,在例如高血壓、充血性心力衰竭的病癥中Al腺苷受體拮抗劑也具有治療潛能。[0004]A2B 腺苷受體亞型(參見 Feoktistov, 1.,Biaggioni, 1.,Pharmacol.Rev.1997,49, 381-402)已在多種人和鼠科動物組織中鑒定出并調(diào)節(jié)多種生理活性。例如,腺苷和A2B受體的結(jié)合會促進內(nèi)皮細胞的生長,從而刺激血管生成。但是內(nèi)皮細胞的高增生會促進糖尿病性視網(wǎng)膜病,而在瘤形成中血管會發(fā)生不希望的增加。因此,腺苷A2B受體拮抗劑可以緩和或預防血管過多,因而預防視網(wǎng)膜病并抑制腫瘤形成。在胃腸和代謝系統(tǒng)中,A2B腺苷受體亞型似乎與調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖生成、調(diào)節(jié)腸運動和小腸分泌有關。因此A2B拮抗劑可能有助于治療II型糖尿病和肥胖癥。此外,通過與肥大細胞的A2B受體結(jié)合可刺激I型超敏反應病癥,如哮喘、枯草熱、以及特應性濕疹。因此,阻滯這些腺苷受體會對這樣的病癥提供治療益處。
[0005]研究發(fā)現(xiàn),A3受體的激活能引發(fā)肥大細胞脫顆粒狀態(tài)、并促進釋放縮血管物質(zhì),導致脫敏作用和低血壓應答,同時與運動的衰退、受體的脫敏有關。因此,A3受體拮抗劑已經(jīng)被推薦作為抗哮喘藥物開發(fā)(Fishman和Bar-Yehuda, 2003 ;Nadeem和Mustafa, 2006)。也有研究顯示A3腺苷受體拮抗劑在包括心肌保護(Vase.Pharmacol.,2005, 42,271 ;J.Pharm.Exp.Ther.,2006, 319,1200)和癌癥(W0200010391)的各種疾病中起到治療作用。
[0006]腺苷A2A受體主要分布于紋狀體中,調(diào)節(jié)紋狀體中GABA的釋放,從而可能調(diào)節(jié)中型多棘神經(jīng)元的功能。對基因改性小鼠的研究和藥理學分析表明,A2A受體是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,例如帕金森癥、亨廷頓舞蹈病、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、中風、阿爾茨海默病(Fredholm, Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.2005, 45:385-412 ; Behav.Brain Res.2007, 185:32_42;Dall’ Igna, Exp.Neurol.2007,203 (I):241-5,Arendash, Neuroscience2006, 142:941-52)以及各種有機源精神病(Weiss,Neurology, 2003,61:S88_93)的有希望的治療靶標。因此,A2A受體拮抗劑可能有助于治療神經(jīng)變性運動疾病如帕金森病和亨廷頓舞蹈病(Tuite P., J.Expert Opin.1nvestig.Drugs2003, 12:1335-52;Popoli P.,J.Neurosc1.2002,22:1967-75)、下肢不寧綜合癥(Happe S., Neuropsychobiogy2003, 48:82_6)、以及運動障礙例如由長期服用安定藥和多巴胺藥物引起的疾病(Jenner P.J.Neurol.2000, 247Suppl2:1I 43-50)。另外,A2A 拮抗劑可能具有用作神經(jīng)保護劑的治療潛力(Stone Tff.,Drug Dev.Res.2001,52:323-330),以及用于治療睡眠障礙(Dunwiddie TV.,Ann.Rev.Neurosc1.2001, 24:31-55)。
[0007]由上可見,要改善因上述腺苷水平失常引起的的病癥,就需要提出有效的腺苷受體拮抗劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷,本發(fā)明的目的是提出一種氨基嘧啶雜環(huán)化合物,能夠作為腺苷受體的有效拮抗劑,能夠用于治療或預防因腺苷水平失常引起的病癥。
[0009]本發(fā)明的目的將通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn):
[0010]一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,包括該化合物、其藥學上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體或各種晶型結(jié)構(gòu),具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,包括該化合物、其藥學上可接受的鹽、各種同位素、各種異構(gòu)體或各種晶型結(jié)構(gòu),具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,其特征在于: 所述低級烷基為1-10個碳原子組成的飽和的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代經(jīng)基; 所述低級烯基為1-10個碳原子組成的含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代烴基; 所述低級炔基為1-10個碳原子組成的含有至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈、環(huán)狀、雙環(huán)狀或螺環(huán)狀的烴基或取代烴基; 所述鹵素為氟,氯,溴和碘; 所述雜芳基、雜烷基、雜芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基中的雜原子為氣,氧,硫,及其各種氧化態(tài)和氮的季銨鹽; 所述芳基為苯環(huán)、萘環(huán)及其取代衍生物,或者為飽和環(huán)與芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基; 所述雜環(huán)為非芳香性的包含氮、氧和硫中一個原子或多個原子的組合的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)取代基,及它們的各種氧化態(tài)的環(huán)狀取代基; 所述雜芳基為包含氮、氧和硫中的一個原子或多個原子的組合的5-12個原子組成的環(huán)及其各種氧化態(tài)形式的環(huán)狀取代基,或者為飽和環(huán)與雜芳環(huán)的衍生環(huán)狀取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,其特征在于Rl包括:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,其特征在于R2包括:
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,其特征在于R3包括:
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,其特征在于R4包括:
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物,其包括下列化合物及其藥學上可接受的鹽、各種同位素、各種晶型結(jié)構(gòu)和各種異構(gòu)體:
8.一種具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的聯(lián)合應用組合物,該聯(lián)合應用組合物是權(quán)利要求1-6任一項所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物與L-D0PA、多巴胺激動劑、多巴胺脫羧酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶抑制劑中的一種或幾種的組合進行聯(lián)合應用得到的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的具有腺苷受體拮抗活性的氨基嘧啶雜環(huán)化合物的聯(lián)合應用組合物在制備拮抗腺苷受體的藥物中的應用。
【文檔編號】C07D403/14GK103664908SQ201310666030
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】馬海闊, 鄭計岳, 楊朝暉, 李璇, 鎮(zhèn)學初, 張小虎 申請人:蘇州大學
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