一種氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，包括下述步驟：（1）配制體積比為1：10～15的水、四氫呋喃混合溶液；（2）升溫至30～60℃，將摩爾比為1.0：2.0～2.2的硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽加入混合溶液中，攪拌10～20h；（3）降溫至0～5℃，結(jié)晶3～6h，過濾得結(jié)晶物；于40～60℃下真空干燥0.5～5.0h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽。本發(fā)明操作更簡單可控，易于實現(xiàn)，產(chǎn)率高，易生產(chǎn)得到晶型一致、均勻度更好的產(chǎn)品，可以符合醫(yī)藥級產(chǎn)品的要求；本發(fā)明還具有溶劑回收方便、后處理簡單、污染少、易重復、適宜工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
【專利說明】一種氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于海洋資源和醫(yī)藥化工【技術(shù)領域】，具體地說是涉及一種氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氨基葡萄糖硫酸鹽可以明顯緩解關節(jié)炎及風濕病患者的疼痛，改善、預防、治療及修復結(jié)締組織損傷，隨骨骼和關節(jié)炎也有一定的療效，同時也有助于急性、慢性炎癥的愈合，因此對心臟病、肺炎也有一定的療效。但是氨基葡萄糖硫酸鹽極不穩(wěn)定，具有吸濕性，容易被氧化，以致于氨基葡萄糖硫酸鹽很難在臨床上得到應用。
[0003]氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽是一種海洋生物制劑，不僅具有與氨基葡萄糖硫酸鹽相同的藥物功效，在醫(yī)藥上，還可以治療口內(nèi)炎、化膿性濕疹、毒蛇咬傷等臨床功能；在日用品上，作為化妝品中美容膏、洗發(fā)劑添加劑等，可以優(yōu)化肌膚，起到抗氧化功效；在農(nóng)業(yè)上，可用于植物生長調(diào)節(jié)、植物活性劑等。同時，還具有抗衰老、減肥、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌多種有益的生理作用；被廣泛用于食品添加劑和保健食品的生產(chǎn)這，更重要的是它在常溫和正常濕度下比較穩(wěn)定，使其在臨床使用上成為可能。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中，氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備大多采用機械物理混合，該方法制備得到的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽作為藥品級產(chǎn)品存在較多缺陷，產(chǎn)品極不穩(wěn)定，具有吸濕性，光學純度在24小時內(nèi)極不穩(wěn)定，氮氣試驗顯示混合通氮氣后氯化物含量發(fā)生變化；同時物理混合的產(chǎn)品由于物料之間的密度不同，加上操作等原因，產(chǎn)品含量均勻度較差。
[0005]中國專利CN102850411A公開了一種D-氨基葡萄糖硫酸氯化鉀鹽的制備方法，該方法通過將D-氨基葡萄糖鹽酸鹽用含鉀的堿性物質(zhì)，使之成為游離態(tài)的D-氨基葡萄糖水溶液，然后加入硫酸使之成鹽并同時在溶液中與氯化鉀絡合，得到含有D-氨基葡萄糖硫酸鉀鹽絡合物的溶液，經(jīng)過處理，真空干燥，得到白色的D-氨基葡萄糖硫酸氯化鉀鹽絡合物。上述制備方法過程繁瑣，產(chǎn)率低，其中涉及的堿性物質(zhì)回收麻煩，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]中國專利CN101066274A公開了一種D-氨基葡萄糖硫酸鉀復式鹽的制備方法，屬于海洋資源和醫(yī)藥化工【技術(shù)領域】。它解決了現(xiàn)有技術(shù)的氨基葡萄糖硫酸鹽極不穩(wěn)定，具有吸濕性，容易被氧化的缺陷；以及現(xiàn)有采用物理混合的氨基葡萄糖硫酸鉀復式鹽物料之間密度不同、均勻程度較差缺陷。但是，該發(fā)明方法很難進行重復，由于氨基葡萄糖硫酸鉀、硫酸鉀以及氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽均不溶于有機溶劑，能溶于水，但在不同溫度下溶解度不同，一般通過先控制條件將反應物溶于水后，再在一定條件下加入有機溶劑進行反應，反應過程中，條件控制苛刻，反應結(jié)束后，對于后處理的結(jié)晶溫度也需要很高的要求，很難得到各項指標均合格的產(chǎn)品，產(chǎn)物產(chǎn)率低。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種操作簡便、產(chǎn)率高、均勻度好的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法。[0008]一種氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，包括下述步驟:
(O配制體積比為1:10~15的水、四氫呋喃混合溶液；
(2)升溫至30~60°C，將摩爾比為1.0:2.0~2.2的硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽加入混合溶液中，攪拌10~20h ；
(3)降溫至O~5°C，結(jié)晶3~6h，過濾得結(jié)晶物；于40~60°C下真空干燥0.5~5.0h
得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽。
[0009]優(yōu)選地，步驟(1)中，水、四氫呋喃的體積比1:12。
[0010]優(yōu)選地，步驟(2)中，硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽的摩爾比為1.0:2.0，控制攪拌轉(zhuǎn)速為100~180轉(zhuǎn)/分。該攪拌轉(zhuǎn)速不僅有利于促進反應的進行，而且不會對晶型造成破壞。 [0011]優(yōu)選地，步驟(3)中，采用冰水浴進行降溫，結(jié)晶溫度為2°C，真空干燥溫度為
50。。。
[0012]優(yōu)選地，所述水為純凈水。純凈水中雜質(zhì)極少，有利于制備得到產(chǎn)率高、品質(zhì)好的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽。
[0013]優(yōu)選地，氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法包括下述步驟:
(O配制體積比為1:12的水、四氫呋喃混合溶液；
(2)升溫至55°C，將摩爾比為1.0:2.0的硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽加入混合溶液中，攪拌15h ;其中，控制攪拌轉(zhuǎn)速為170轉(zhuǎn)/分；
(3)降溫至2V，結(jié)晶4h，過濾得結(jié)晶物；于50°C下真空干燥3h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽。
[0014]采用一步反應，使硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽在一定溫度下，有機溶劑四氫呋喃并在水相存在的混合溶液中進行邊溶解邊反應，操作更簡單可控，生成由質(zhì)子化氨基葡萄糖和鉀離子為陽離子，以及硫酸氫根離子和氯離子為陰離子的復式鹽，該復式鹽為配位體復式鹽。本發(fā)明采用有機溶劑-水體系，通過一步反應制備得到氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽，在一定轉(zhuǎn)速條件下，以四氫呋喃為溶劑主體，并在一定水量存在下，促進反應的進行，四氫呋喃在一定溫度下，對鹽類也會有一定的溶解性，而在低溫時，在反應結(jié)束后，由于體系中只存在相對少量的水，避免了在結(jié)晶過程中，水對產(chǎn)物溶解而造成產(chǎn)物不能完全析出，影響產(chǎn)率。
[0015]本發(fā)明反應過程中，反應溫度的控制很關鍵，溫度過高，不僅會影響反應進程，而且產(chǎn)品易出現(xiàn)褐變現(xiàn)象，影響產(chǎn)品品質(zhì)；溫度過低，不利于反應進行，反應過于緩慢，不僅不經(jīng)濟，而且對最終產(chǎn)品的品質(zhì)也會有一定影響。
[0016]本發(fā)明操作更簡單可控，易于實現(xiàn)，產(chǎn)率高，易生產(chǎn)得到晶型一致、均勻度更好的產(chǎn)品，可以符合醫(yī)藥級產(chǎn)品的要求；本發(fā)明還具有溶劑回收方便、后處理簡單、污染少、易重復、適宜工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0017]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0018]實施例1
40ml純凈水以及480ml四氫呋喃，攪拌混合均勻后加入至四口燒瓶中，升溫至55°C，加Λ 10.9g (0.08mol)硫酸氫鉀、34.5g (0.16mol)氨基葡萄糖鹽酸鹽,攪拌反應15h,控制攪拌轉(zhuǎn)速為170轉(zhuǎn)/分；然后用冰水浴將溫度降至2°C保溫結(jié)晶4h，過濾得結(jié)晶物；結(jié)晶物在50°C下真空干燥3h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽，其分子式為(C6H13O5N)2HS04C1KC1，45.16g，產(chǎn)率99.48%，產(chǎn)品純度99.79%，比旋光度[a ]嚴。為+58.2。(c2，H2O)0
[0019]實施例2
40ml純凈水以及440ml四氫呋喃，攪拌混合均勻后加入至四口燒瓶中，升溫至50°C，加入10.9g(0.08mol)硫酸氫鉀、37.95g(0.176mol)氨基葡萄糖鹽酸鹽,攪拌反應12h,控制攪拌轉(zhuǎn)速為160轉(zhuǎn)/分；然后用冰水浴將溫度降至5°C保溫結(jié)晶5h，過濾得結(jié)晶物；結(jié)晶物在55°C下真空干燥2.5h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽44.95g，其分子式為(C6H1305N)2HS04C1KC1，產(chǎn)率99.01%，產(chǎn)品純度98.25%，比旋光度[a ]嚴。為+54.6。(c2，H2O)0
[0020]實施例3
400ml純凈水以及6000ml四氫呋喃，攪拌混合均勻后，加入反應器中，升溫至50°C，加入136.17g( 1.0mol)硫酸氫鉀、431.26g(2.0mol)氨基葡萄糖鹽酸鹽,攪拌反應20h,控制攪拌轉(zhuǎn)速為180轉(zhuǎn)/分；然后用冰水浴將溫度降至3°C保溫結(jié)晶6h，過濾得結(jié)晶物；結(jié)晶物在55°C下真空干燥5h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽562.15g，其分子式為(C6H1305N)2HS04C1KC1，產(chǎn)率 99.07%，產(chǎn)品純度 98.7%，比旋光度[a ]D25OS +59.1° (c2，H20)。
[0021]實施例4
40ml純凈水以及400ml四氫呋喃，攪拌混合均勻后加入至四口燒瓶中，升溫至40°C，加Λ 10.9g (0.08mol)硫酸氫鉀、34.5g (0.16mol)氨基葡萄糖鹽酸鹽,攪拌反應IOh,控制攪拌轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分；然后用冰水浴將溫度降至4°C保溫結(jié)晶3h，過濾得結(jié)晶物；結(jié)晶物在45 °C下真空干燥3.5h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽44.9g，其分子式為(C6H1305N)2HS04C1KC1，產(chǎn)率98.9%，產(chǎn)品純度99.12%，比旋光度[a ]嚴。為+57.9。(c2，H2O)0
[0022]實施例5
40ml純凈水以及520ml四氫呋喃，攪拌混合均勻后加入至四口燒瓶中，升溫至50°C，加Λ 10.9g (0.08mol)硫酸氫鉀、34.5g (0.16mol)氨基葡萄糖鹽酸鹽,攪拌反應16h,控制攪拌轉(zhuǎn)速為140轉(zhuǎn)/分；然后用冰水浴將溫度降至3°C保溫結(jié)晶5h，過濾得結(jié)晶物；結(jié)晶物在50°C下真空干燥5h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽45.03g，產(chǎn)率99.2%，產(chǎn)品純度99.65%，比旋光度[a ]D25r為+57.3。(c2，H20)。
[0023]本發(fā)明制備得到的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽中，鉀含量較低，將本發(fā)明實施例1~5制備得到的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽分別在25°C，60%的相對濕度條件下放置12個月，仍保持穩(wěn)定；在401:、85%相對濕度條件下，放置12個月后可以觀察到顏色略微變暗，氨基葡萄糖的含量略有下降(大約3~4%)，繼續(xù)放置12個月，則氨基葡萄糖含量保持穩(wěn)定不變。說明根據(jù)本發(fā)明制備得到的氨 基葡萄糖硫酸鉀復鹽具有很好的化學穩(wěn)定性，在高濕度條件下不吸潮、不褐變、制備方法簡單，而且復鹽產(chǎn)品種含鉀量低，符合藥用標準。
【權(quán)利要求】
1.一種氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，其特征在于包括下述步驟:(O配制體積比為1:10~15的水、四氫呋喃混合溶液；(2)升溫至30~60°C，將摩爾比為1.0:2.0~2.2的硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽加入混合溶液中，攪拌10~20h ；(3)降溫至-5~5°C，結(jié)晶3~6h，過濾得結(jié)晶物；于40~60°C下真空干燥0.5~5.0h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，水、四氫呋喃的體積比1:12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽的摩爾比為1.0:2.0，控制攪拌轉(zhuǎn)速為100~180轉(zhuǎn)/分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，采用冰水浴進行降溫，結(jié)晶溫度為2°C，真空干燥溫度為50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，其特征在于:所述水為純凈水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽的制備方法，其特征在于包括下述步驟:(1)配制體積比為1:12的`水、四氫呋喃混合溶液；(2)升溫至55°C，將摩爾比為1.0:2.0的硫酸氫鉀、氨基葡萄糖鹽酸鹽加入混合溶液中，攪拌15h ;其中，控制攪拌轉(zhuǎn)速為170轉(zhuǎn)/分；(3)降溫至_2°C，結(jié)晶4h，過濾得結(jié)晶物；于50°C下真空干燥3h得氨基葡萄糖硫酸鉀復鹽。
【文檔編號】C07H1/00GK103601763SQ201310620455
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月29日
【發(fā)明者】莊小恩, 汪存紅 申請人:浙江康多利藥業(yè)有限公司