一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其制備方法，本發(fā)明技術(shù)人員通過大量的研究試驗(yàn)得出，將氨解、成鹽兩步反應(yīng)合并直接制成鹽酸鹽，然后經(jīng)兩次無水乙醇攪拌洗滌，得到大于99.95%純度的鹽酸阿羅洛爾。
【專利說明】一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種高純度鹽酸阿羅洛爾及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸阿羅洛爾，化學(xué)名為5-[2_[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽，是一種選擇性β 1-腎上腺素受體抑制劑，兼有微弱的α 1-腎上腺素受體拮抗作用，可在降壓的同時(shí)抑制α 1-腎上腺素受體興奮，降低交感神經(jīng)張力，減少β受體阻滯所致不良反應(yīng)，緩解舒張壓，使降壓效果更為理想，臨床上主要用于治療輕至中度原發(fā)性高血壓、心絞痛、快速型心率失常和原發(fā)性震顫等。
[0003]鹽酸阿羅洛爾由日本住友制藥株式會(huì)社研發(fā)，1985年首次在日本上市，J.Pharmaceutical Sciences,67 (9)，1978、EP0245835、JP04139181 均涉及了鹽酸阿羅洛爾的制備工藝，專利US3932400中描述了鹽酸阿羅洛爾及其制備方法。文獻(xiàn)及專利報(bào)道的鹽酸阿羅洛爾精制方法包括甲醇-水對(duì)鹽酸阿羅洛爾進(jìn)行重結(jié)晶和乙酸乙酯對(duì)鹽酸阿羅洛爾進(jìn)行重結(jié)晶。本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹽酸阿羅洛爾在甲醇、水、乙酸乙酯、丙酮中的溶解度不大，如果采用這些溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，一方面溶劑體系很大，不適合工業(yè)放大，另一方面，重結(jié)晶步驟重復(fù)操作兩次后，不但收率低，而且產(chǎn)品純度不高，HPLC顯示在t=13.8min和t=15.3min處有兩個(gè)雜質(zhì)超標(biāo)。由于阿羅洛爾在溶劑狀態(tài)下穩(wěn)定性較差，如果對(duì)阿羅洛爾先進(jìn)行精制處理后成鹽，也同樣得不到純度很好的鹽酸阿羅洛爾，并且收率更低。結(jié)合以上的文獻(xiàn)和專利信息，我們改進(jìn)了鹽酸阿羅洛爾的制備工藝，將氨解、成鹽兩步反應(yīng)合二為一，氨解反應(yīng)后得到的阿羅洛爾粗品不做純化處理，直接成鹽酸鹽，然后經(jīng)兩遍無水乙醇攪拌洗滌，得到99.95%純度的鹽酸阿羅洛爾，并且雜質(zhì)的含量符合藥物制劑要求。本發(fā)明研發(fā)的制備工藝不但縮短反應(yīng)流程，簡化操作，而且得到了質(zhì)量優(yōu)于日本住友制藥株式會(huì)社的原研產(chǎn)品，大幅度提高了收率，更適于工業(yè)化生產(chǎn)?！?br/>【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本試驗(yàn)研發(fā)人員經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，提供一種高純度鹽酸阿羅洛爾的制備方法，將氨解、成鹽兩步反應(yīng)合二為一，直接制成鹽酸鹽，然后經(jīng)兩遍無水乙醇攪拌洗滌，得到99.95%以上純度的鹽酸阿羅洛爾。經(jīng)過本方法制備的鹽酸阿羅洛爾不但收率高，工藝簡單，而且能很好控制產(chǎn)品純度，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0006]試驗(yàn)用中間體:5_ (2-巰基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺，CAS N0.:52560-89_1，批號(hào):20130713，千輝藥業(yè)有限責(zé)任公司。
[0007]本發(fā)明鹽酸阿羅洛爾的制備方法:
[0008]I)將【5-(2-巰基-4-噻唑基)-2_噻吩甲酰胺】、乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯置于三口瓶中，攪拌下回流0.5-lh,保溫，加入環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)回流反應(yīng)至HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液降至室溫，抽濾，攪拌，有大量固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續(xù)攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯淋洗，40-60°C鼓風(fēng)干燥得固體產(chǎn)物；
[0009]2)將固體產(chǎn)物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，輕微回流反應(yīng)10_15h，反應(yīng)液濃縮去除溶劑，殘留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL氣體至飽和，析出固體，過濾收集固體，干燥得鹽酸阿羅洛爾粗品，取樣進(jìn)行HPLC分析；
[0010]3)向鹽酸阿羅洛爾粗品中加入10-20倍無水乙醇，40_60°C攪拌洗滌4_6h，降至室溫，放置3-7h，過濾，收集固體，干燥后取樣進(jìn)行HPLC分析；將所得固體中加入10-20倍無水乙醇，40-60°C攪拌洗滌3-7h，降至室溫，放置4-6h，過濾，干燥，收集固體得到高純度鹽酸阿羅洛爾，取樣進(jìn)行HPLC分析，顯示鹽酸阿羅洛爾純度大于99.95%。
[0011]本發(fā)明制備方法I)中優(yōu)選乙腈清洗。
[0012]本發(fā)明制備方法2)中優(yōu)選甲醇清洗。
[0013]本發(fā)明制備方法2)中使用HCL氣體成鹽。
[0014]本發(fā)明制備方法3)中優(yōu)選15倍無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。
[0015]本發(fā)明制備方法3)中經(jīng)過兩次無水乙醇重結(jié)晶得到的鹽酸阿羅洛爾純度大于99.95%。
[0016]本發(fā)明制備的鹽酸阿羅洛爾使用HPLC檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的方法:
[0017]液相輸送系統(tǒng):Waters2695
[0018]檢測(cè)器:Waters2·487紫外可見檢測(cè)器
[0019]檢測(cè)波長:266nm
[0020]色譜柱:WatersXbridge C18column, 5um, 4.6*250mm[0021 ] 柱溫:室溫
[0022]A:乙腈
[0023]B:0.1%三氟乙酸水溶液
[0024]濃度梯度:0_19min,A:B=15:85 ;20_21min, A:B=80:20 ;22_25min, A:B=15:85
[0025]在研究中發(fā)現(xiàn)，HPLC檢測(cè)鹽酸阿羅洛爾粗品純度為97%，單個(gè)最大雜質(zhì)為1.5%，鹽酸阿羅洛爾粗品用10-20倍的乙醇40-60°C攪拌洗滌2次，所得樣品進(jìn)行HPLC有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，純度顯示大于99.95%，單個(gè)最大雜質(zhì)為0.03%,能達(dá)到顯著的精制純化效果，結(jié)果見表
1
[0026]表1用HPLC檢查本發(fā)明制備鹽酸阿羅洛爾的純度及雜質(zhì)含量
[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種高純度鹽酸阿羅洛爾，其特征在于鹽酸阿羅洛爾純度大于99.95%。
2.如權(quán)利要求1所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于包括如下步驟: 1)將【5-(2-巰基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯置于三口瓶中，攪拌下回流0.5-lh，保溫，加入環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)回流反應(yīng)至HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液降至室溫，抽濾，攪拌，有大量固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續(xù)攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈或者丙酮或者乙酸乙酯淋洗，40-60°C鼓風(fēng)干燥得固體產(chǎn)物； 2)將固體產(chǎn)物、甲醇或乙醇或丙酮、叔丁胺置于三口瓶中，輕微回流反應(yīng)10-15h，反應(yīng)液濃縮去除溶劑，殘留物用甲基叔丁基醚和甲醇或乙醇或丙酮溶解，通入HCL氣體至飽和，析出固體，過濾收集固體，干燥得鹽酸阿羅洛爾粗品，取樣進(jìn)行HPLC分析； 3)向鹽酸阿羅洛爾粗品中加入10-20倍無水乙醇，40-60°C攪拌洗滌4_6h，降至室溫，放置3-7h，過濾，收集固體，干燥后取樣進(jìn)行HPLC分析；將所得固體中加入10-20倍無水乙醇，40-60°C攪拌洗滌3-7h，降至室溫，放置4-6h，過濾，干燥，收集固體得到高純度鹽酸阿羅洛爾，取樣進(jìn)行HPLC分析，顯示鹽酸阿羅洛爾純度大于99.95%。
3.如權(quán)利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其中步驟I)中選擇乙腈清洗。
4.如權(quán)利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其中步驟2)中選擇甲醇清洗。
5.如權(quán)利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其中步驟2)中HCL為氣體。
6.如權(quán)利要求2所述的一種高純度鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其中步驟3)中選擇15倍無水乙醇重結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK103626750SQ201310574480
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】黃華 申請(qǐng)人:北京博愛旺康醫(yī)藥科技有限公司