藍(lán)萼甲素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明提供一類具有通式I所示的藍(lán)萼甲素衍生物，本發(fā)明的化合物經(jīng)體外抗腫瘤實驗測試，結(jié)果顯示本發(fā)明的藍(lán)萼甲素衍生物均有明顯的抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】藍(lán)萼甲素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及藍(lán)萼甲素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]香茶菜屬植物是我國民間廣泛使用的草藥，它們大都具有清熱解毒、活血化淤、抗菌消炎，抗腫瘤等功效。藍(lán)萼甲素是從唇形科香茶菜屬植物中分離出的一貝殼杉烯二萜類天然有機(jī)化合物。
[0003]已有的研究結(jié)果表明藍(lán)萼甲素對肺癌、腸癌、白血病等有抗腫瘤作用(參見文獻(xiàn)Gao et.al.，Toxicol, in Vitro, 2011，25:51-36 ;中國專利CN200910044882.0，發(fā)明名稱為“藍(lán)萼香茶菜中二萜類化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用”，申請公布號:CNlO 1455652)。
[0004]另有中國專利CN200910048554.8 (發(fā)明名稱為“藍(lán)萼甲素衍生物、制備方法及其用途”，申請公布號:CN101851273A)公開了以藍(lán)萼甲素為母體，在其羥基上引入了多肽鏈結(jié)構(gòu)，對肺癌A549細(xì)胞,小鼠Lewis肺癌具有活性。
[0005]還有發(fā)明公開了一類藍(lán)萼甲素脂肪酸酯衍生物對人胃癌細(xì)胞AGS、人食管癌細(xì)胞株Eca-109、人肝癌細(xì)胞SMMC-7721、肺癌細(xì)胞A549、KB腫瘤細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞Hela、人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480有活性(參見中國專利CN200910056458.8，發(fā)明名稱為“藍(lán)萼甲素的脂肪酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用”，申請公布號:CN101993359A ;中國專利CN200910056457.3，發(fā)明名稱為“藍(lán)萼甲素酸酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用”，申請公布號:CN101993370A)。
[0006]另有發(fā)明在羥基引入了苯磺?；鶊F(tuán)對肺癌細(xì)胞A549、人肝癌細(xì)胞SMMC-7721、乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人食管癌細(xì)胞株Eca-109、人口腔上皮腫瘤KB細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞Hela、結(jié)腸癌細(xì)胞SW480具有抑制作用(參見中國專利CN200910056459.2，發(fā)明名稱為“酰氯化藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用”，申請公布號:CN101993373A);另有發(fā)明引入了阿魏酸的結(jié)構(gòu)對人胃癌細(xì)胞AGS、人肝癌細(xì)胞SMMC-7721、肺癌細(xì)胞A549、人腎癌-A498細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480具有抑制活性等(參見中國專利CN200910056456.9，發(fā)明名稱為“藍(lán)萼甲素的阿魏酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用”，申請公布號:CN102260173A)。以上公開化合的物，均未報道關(guān)于抗白血病的作用。
[0007]另有中國專利申請CN201210015481.4公開了一類以醛或酮與藍(lán)萼甲素的7和14位的羥基反應(yīng)得到縮醛或縮酮，并公開了這些化合物對人絨毛癌細(xì)胞JEG-3、人肝癌!fepG2腫瘤細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞、人口腔上皮腫瘤KB細(xì)胞、人白血病K562和HL-60細(xì)胞。(參見，發(fā)明名稱為“一種藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用”，申請公布號:CN102584780A)。
[0008]可見藍(lán)萼甲素和藍(lán)萼甲素衍生物是新藥研發(fā)的熱點。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明的目的在于提供一類新的藍(lán)萼甲素衍生物，本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物在制備預(yù)防或治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。[0010]本發(fā)明提供了一類藍(lán)萼甲素衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式I所示:
【權(quán)利要求】
1.一類藍(lán)萼甲素衍生物及其在藥理上可接受的鹽或水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所示的一類藍(lán)萼甲素衍生物及其在藥理上可接受的鹽或水合物，其特征在于，Rl和R2的組合為如下: 當(dāng)R1SH時，R2選自: (A)對氟苯甲?；β缺郊柞；Ψ郊柞；瑢β缺郊柞；瑢︿灞郊柞；瑢Φ獗郊柞；?
3.根據(jù)權(quán)利要求1所示的一類藍(lán)萼甲素衍生物及其在藥理上可接受的鹽或水合物，其特征在于，所述的藍(lán)萼甲素衍生物為:. .7.-對氟苯甲酰藍(lán)萼甲素； .14-對氟苯甲酰藍(lán)萼甲素 .7-對氯苯甲酰藍(lán)萼甲素； .14-對氯苯甲酰藍(lán)萼甲素； .14-間碘苯甲酰藍(lán)萼甲素； .7.-間碘苯甲酰藍(lán)萼甲素； .14- (3’，4’-二氯桂皮?；?藍(lán)萼甲素； .14-桂皮?；{(lán)萼甲素； .7，14-二(2-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫)乙酰)藍(lán)萼甲素； .7- (-Boc-苯丙氨?；?藍(lán)萼甲素； .7- (Boc-纈氨?；?藍(lán)萼甲素； .14- (Boc-纈氨酰基)藍(lán)萼甲素； .7- (4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧-丁?；?藍(lán)萼甲素；. 14- (4-氧戊?；?藍(lán)萼甲素； .7- (4-氧戊?；?藍(lán)萼甲素； .7-(對硝基苯乙?；?藍(lán)萼甲素； .14-(對硝基苯乙酰基)藍(lán)萼甲素，或 .7，14-二乙?；{(lán)萼甲素。
4.如權(quán)利要求1所示的一類藍(lán)萼甲素衍生物及其在藥理上可接受的鹽或水合物在制備抗腫瘤藥物或保健品中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求1所示的一類藍(lán)萼甲素衍生物及其在藥理上可接受的鹽或水合物在制備治療白血病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D319/08GK103601641SQ201310535621
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月1日
【發(fā)明者】金永生, 劉洪川, 陳海生, 趙衛(wèi)權(quán) 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)