一種9-羥基利培酮的純化方法
【專利摘要】9-羥基利培酮中的9位仲羥基在一定的條件下容易被氧化，變成9-羰基利培酮，該雜質(zhì)影響產(chǎn)品的純度含量和外觀。本發(fā)明公開(kāi)了降低9-羰基利培酮含量從而提高產(chǎn)品純度的方法，即將9-羰基利培酮經(jīng)過(guò)還原重新生成9-羥基利培酮。該方法大大改善產(chǎn)品的外觀顏色，操作簡(jiǎn)便，避免其他方法需要多次精制才能達(dá)到要求的缺點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種9-羥基利培酮的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及抗精神分裂癥藥物9-羥基利培酮的一種純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002]帕利哌酮，又名9-羥基利培酮，化學(xué)名為3-[2-[4_ (6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-1_哌啶基]乙基]-7-羥基-4-甲基-1，5- 二氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-3，5- 二烯-2-酮，是一種新型的治療精神分裂癥藥物，屬于苯并異噁唑衍生物類的5-HT拮抗劑，其本身是利培酮的活性代謝物。其結(jié)構(gòu)式為
【權(quán)利要求】
1.一種降低9-羥基利培酮中9-羰基利培酮含量的方法，具體的技術(shù)方案通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)，即將9-羥基利培酮中存在的少量的9-羰基利培酮經(jīng)過(guò)還原重新生成9-羥基利培酮:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化9-羥基利培酮的方法，具體通過(guò)如下步驟進(jìn)行: (1)還原:將帕利哌酮粗品置于一定量的有機(jī)溶劑、水和有機(jī)弱酸混合體系中，形成帕利哌酮鹽的體系，加熱溶解，再向體系中加入堿性的氫氧化銨，形成緩沖體系，冷卻至室溫，向體系中加入還原劑，攪拌反應(yīng)； (2)調(diào)堿:控制溫度在0-10°C，攪拌下慢慢向其中滴加無(wú)機(jī)堿的水溶液，調(diào)節(jié)體系的pH為8-9，得到白色固態(tài)的帕利哌酮，滴加完畢后在此溫度攪拌lh，過(guò)濾，得到的固體即為帕利哌酮； (3)精制:上述步驟得到的帕利哌酮溶于極性有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，加熱回流至固體物料全部溶解，回流，降溫，在此溫度下攪拌，得到白色的固體結(jié)晶物質(zhì)，過(guò)濾得到高純度的帕利哌酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的上述制備方法還原步驟中使用到的有機(jī)溶劑為CV4醇、C3_6酮、C2_8醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)等，優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的上述制備方法還原步驟中提到的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸為鹽酸、硫酸、C1^4酸、草酸等，優(yōu)選為甲酸和醋酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的上述制備方法還原步驟中還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀等堿金屬硼氫化物、上述堿金屬硼氫化物和三氯化鋁、氯化鋰、碘等的混合物、硼烷的四氫呋喃溶液、硼烷二甲硫醚等。
6.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)2或6的要求，上述制備方法還原步驟中還原劑的用量為底物9-羰基利培酮量的1.0-10.0倍，優(yōu)選為1.5-3.0倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的上述制備方法堿化步驟中加入的堿溶液優(yōu)選為氨水、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的上述制備方法結(jié)晶步驟中的極性有機(jī)溶劑為Cp4醇和C3_6酮，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙酮，有機(jī)溶劑和水的比例優(yōu)選為0.5-20:1，更優(yōu)選為1-10:1，最優(yōu)選為3:1，溶劑的總體積優(yōu)選為帕利哌酮重量的15-50倍，更優(yōu)選為20-30倍。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103554105SQ201310533393
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月4日
【發(fā)明者】汪武衛(wèi), 陳潔, 何佳, 吳廷照, 顧海成 申請(qǐng)人:江蘇正大清江制藥有限公司