一種奧氮平的中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種奧氮平的中間體2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮雜鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（Ⅱ）以強(qiáng)堿為縮合劑與鄰溴硝基苯發(fā)生芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III），然后在鹽酸存在下被Fe還原所得的苯胺與分子內(nèi)的氰基合環(huán)生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮雜鹽酸鹽（I）。本發(fā)明合成原料易得，實(shí)驗(yàn)條件溫和，避免了使用價(jià)格昂貴和高毒性的原料，操作安全，對環(huán)境污染小，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種奧氮平的中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于制備奧氮平的中間體2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3_b][1,5]苯二氮雜鹽酸鹽的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
技術(shù)背景
[0002]奧氮平(Olanzapine)是由美國Lilly公司研制，1996年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的一種非典型性抗精神病藥，其特點(diǎn)是效果好，副作用小Lilly公司生產(chǎn)的奧氮平片商品名為再普樂。奧氮平主要用于精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀的治療，此外，對于由精神分裂癥引起的抑郁、躁狂等情感性障礙有緩解作用；對由阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥伴發(fā)的精神障礙有治療作用，奧氮平還可用于抽動穢語綜合征的治療。
[0003]自從1996年9月獲準(zhǔn)以來，已經(jīng)在84個國家1600萬患者中使用過。是第一個獲準(zhǔn)用于精神分裂癥長期治療的新一代非典型抗精神病藥物。同時(shí)，本品也是第一個獲準(zhǔn)用于治療急性雙相躁狂癥的非典型抗精神病藥。與傳統(tǒng)的抗精神病藥相比，本品在許多方面療效顯著，比如對幻覺、妄想、冷漠、社交障礙等癥狀的控制。
[0004]奧氮平的化學(xué)名稱是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3_b] [I, 5]苯并二氮雜卓，
其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:2_氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)以強(qiáng)堿為縮合劑與鄰溴硝基苯發(fā)生芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)，然后在鹽酸存在下被Fe還原所得的苯胺與分子內(nèi)的氰基合環(huán)生成2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b] [I, 5]苯二氮雜鹽酸鹽(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟: 步驟(a):2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)的合成 分批將縮合劑加入溶劑中，滴加2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)和鄰溴硝基苯的溶液，滴加完畢后，于(T60°C下反應(yīng)2~10h，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗至弱堿性，除去溶劑，得到固體，重結(jié)晶，即為2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)； 步驟(b):2_甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b] [1,5]苯二氮雜鹽酸鹽(I)的合成 2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)溶于溶劑中，加入Fe粉，滴加鹽酸，滴加完畢后，回流反應(yīng)2~Wh,反應(yīng)溫度為20°C ~100°C,反應(yīng)結(jié)束后蒸除溶劑,冷卻析晶,抽濾干燥，得固體產(chǎn)物，即2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b] [I, 5]苯二氮雜鹽酸鹽(I); 反應(yīng)路線如下:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:所述2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)與鄰溴硝基苯投料的摩爾比為1:廣1.5，反應(yīng)溫度為(TC ~60。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:所述2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)與Fe粉投料的摩爾比為1: f 10，反應(yīng)溫度為20 0C ~100。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(a)中的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者二甲基亞砜中的一種；步驟(b)中的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇中的一種。
【文檔編號】C07D495/04GK103524529SQ201310493970
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月21日
【發(fā)明者】劉發(fā)文, 許衛(wèi)東 申請人:山東魯藥制藥有限公司