厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由厄貝沙坦與瑞格列奈結(jié)合形成的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜沒(méi)有尖銳的衍射峰。本發(fā)明中公開(kāi)的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物與厄貝沙坦和瑞格列奈晶體物理混合物的粉末X射線衍射不同，因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于厄貝沙坦和瑞格列奈晶體的無(wú)定型態(tài)。
【專利說(shuō)明】厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及厄貝沙坦與瑞格列奈按摩爾比1:1結(jié)合形成的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]厄貝沙坦(Irbesartan，IBS)是一類口服有效的高選擇性的血管緊張素II (Ang
II)受體拮抗劑，能抑制Ang I轉(zhuǎn)化為Ang II，能特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ang I受體。通過(guò)選擇性阻斷Ang II與Ang I受體的結(jié)合而抑制血管收縮和醛固酮釋放，產(chǎn)生降壓作用，是臨床常用的一種治療原發(fā)性高血壓的藥物。
[0003]瑞格列奈(R印aglinide，REP)，化學(xué)名稱為(S)_2_乙氧基_4-[2_[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]-丁烷基]_氨基]-2-羰乙基苯甲酸，是一種新型的治療2型糖尿病的非磺脲類降血糖藥物，可顯著提高血漿胰島素水平，降低血糖、糖化血紅蛋白水平。REP通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+通道關(guān)閉，抑制K+從β細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)儲(chǔ)存胰島素分泌。
[0004]厄貝沙坦與瑞格列奈均為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)II類藥物，由于水溶性小，口服吸收生物利用度均較低，可通過(guò)改善其溶解性，使其吸收得到較大程度的改善。我們通過(guò)大量研究，發(fā)現(xiàn)可以將厄貝沙坦與瑞格列奈兩種藥物制成一種共無(wú)定型物，這種共無(wú)定型物中厄貝沙坦與瑞格列奈的溶解度得到顯著的提高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明的目的是提供一種厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物。
[0006]本發(fā)明的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物，具有如下特征:
[0007]1、粉末X射線衍射
[0008]儀器:XTRA / 3KW X射線衍射儀(瑞士 ARL公司)
[0009]靶:Cu-Ka輻射
[0010]波長(zhǎng):1.5406Α
[0011]管壓:40KV
[0012]管流:40mA
[0013]步長(zhǎng):0.02。
[0014]掃描速度:8°/ min
[0015]結(jié)果表明:厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的譜圖沒(méi)有尖銳的衍射峰。
[0016]一種所述厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的制備方法，它包括將厄貝沙坦溶解于有機(jī)溶劑中，加入瑞格列奈，攪拌溶解，得到澄清液體，于40-60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，真空干燥，即得厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物。
[0017]所述有機(jī)溶劑可以是乙醇、甲醇，優(yōu)選甲醇。[0018]厄貝沙坦的用量是瑞格列奈的1-2倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選厄貝沙坦的用量為瑞格列奈用量的I倍摩爾當(dāng)量。
[0019]減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑的溫度選擇為40-60°C，優(yōu)選溫度為55°C。
[0020]本發(fā)明中公開(kāi)的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物與已有專利報(bào)道的厄貝沙坦和瑞格列奈的粉末X射線衍射不同，因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的厄貝沙坦和瑞格列奈的形態(tài)。
【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0021]圖1是厄貝沙坦的粉末X射線衍射圖。
[0022]圖2是瑞格列奈的粉末X射線衍射圖。
[0023]圖3是厄貝沙坦瑞格列奈晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0024]圖4是厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的粉末X射線衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025]實(shí)施例
[0026]1、粉末X射線衍射
[0027]儀器:XTRA / 3KW X射線衍射儀(瑞士 ARL公司)
[0028]靶:Cu-Ka輻射
`[0029]波長(zhǎng):1.5406Α
[0030]管壓:40KV
[0031]管流:40mA
[0032]步長(zhǎng):0.02。
[0033]掃描速度:8°/ min
[0034]結(jié)果表明:厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的譜圖沒(méi)有尖銳的衍射峰。
[0035]實(shí)施例1:厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的制備
[0036]將0.2650g厄貝沙坦加入30ml無(wú)水乙醇中，攪拌得澄清溶液。再將瑞格列奈
0.2798g加至上述厄貝沙坦溶液中，室溫(20±5°C )攪拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉末0.4038g。
[0037]實(shí)施例2:厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的制備
[0038]將0.2650g厄貝沙坦加入20ml甲醇中，攪拌得澄清溶液。再將瑞格列奈0.2798g加至上述厄貝沙坦溶液中，室溫(20±5°C)攪拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉末0.4571g。
[0039]溶解度測(cè)定
[0040]分別測(cè)定厄貝沙坦、厄貝沙坦無(wú)定型、厄貝沙坦瑞格列奈晶體物理混合物和共無(wú)定型物在水及各種pH緩沖液中瑞格列奈的溶解度。分別量取5ml的介質(zhì)(水、0.01mol /L HCl溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH4.5的醋酸鹽緩沖液)于西林瓶中，加入過(guò)量的藥物后將西林瓶密封置于37.5°C恒溫振蕩器。振搖36h達(dá)到平衡后，取溶液過(guò)0.22um濾膜，取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進(jìn)樣HPLC測(cè)得溶解度。結(jié)果見(jiàn)表1，表2。
[0041]表1樣品在各種介質(zhì)中厄貝沙坦的溶解度[0042]
【權(quán)利要求】
1.一種厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物，其特征在于，是由厄貝沙坦與瑞格列奈按摩爾比1:1結(jié)合形成，使用Cu-Kd輻射，以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜沒(méi)有尖銳的衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的制備方法，其特征在于，其制備方法是將厄貝沙坦溶解于有機(jī)溶劑中，加入瑞格列奈，攪拌溶解，得到澄清液體，于40-60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，真空干燥，即得厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物。
3.如權(quán)利要求2所述的厄貝沙坦瑞格列奈共無(wú)定型物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇和甲醇。`
【文檔編號(hào)】C07D295/135GK103497178SQ201310446196
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】李騰飛, 鄭亞真, 高緣, 張建軍 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)