一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的n,n-二甲基甘氨酸的制備方法
【專利摘要】一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N,N-二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟：S1、制備氯乙酸溶液：常溫下，將氯乙酸加入水中，制得氯乙酸溶液；S2、與二甲胺反應(yīng)：將氯乙酸溶液加入到二甲胺水溶液中，氯乙酸與二甲胺的摩爾比為1：2.5～1：5，并且控制溫度為20～70℃，完成后保溫反應(yīng)2～5小時(shí)；S3、脫除多余的二甲胺：反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除；S4濃縮結(jié)晶、離心、干燥：將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25℃，離心、干燥。本發(fā)明原料易得、便宜，工藝簡(jiǎn)單、方便操作，不存在提純困難的問題，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N, N- 二甲基甘氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工中間體的制備方法，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N, N-二甲基甘氨酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，N，N-二甲基甘氨酸作為藥物可用于治療憂郁癥，提高人體免疫力，增強(qiáng)人體的耐受力。結(jié)構(gòu)中的甲基具有轉(zhuǎn)甲基化作用，這一提供甲級(jí)的能力可以用來抵抗毒瘤和癌癥，可以廣泛用于合成抗癌藥物。N，N-二甲基甘氨酸由于有很強(qiáng)的吸水性，可以作為皮膚滲透促進(jìn)劑和化妝品的添加劑。同時(shí)N，N-二甲基甘氨酸的抗氧化及無毒特性，可以作為食品的抗氧劑。
[0003]以往制備N，N-二甲基甘氨酸的方法有:
[0004]1、用氰化鈉、二甲胺、亞硫酸氫鈉、甲醛反應(yīng)制備N，N-二甲基甘氨酸，這種合成方法采用了劇毒的氰化鈉作為反應(yīng)原料，由于氰化鈉在反應(yīng)中不能被完全反應(yīng)掉或水解掉，將對(duì)環(huán)境造成影響；
[0005]2、在甲酸環(huán)境中甲醛與甘氨酸反應(yīng)制備N，N-二甲基甘氨酸，這種方法不易從甲酸體系中得到純凈的N，N.二甲基甘氨酸；
[0006]3、以甘氨酸和甲醛為原料在鈀/碳催化劑的存在下常壓加氫合成N，N.二甲基甘氨酸，這種方法催化劑太貴；
[0007]4、二甲胺與羥 基乙腈反應(yīng)，再經(jīng)水解得到N，N- 二甲基甘氨酸，這種方法也用到氰化物，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重；
[0008]5、氯乙酸與氫氧化鈉反應(yīng)生成氯乙酸鈉，氯乙酸鈉再與二甲胺反應(yīng)，經(jīng)電滲析除鹽后，在乙醇中重結(jié)晶得到N，N-二甲基甘氨酸，這種方法氯乙酸先要與氫氧化鈉反應(yīng)，由于氫氧化鈉堿性太強(qiáng)，容易使氯乙酸發(fā)生水解反應(yīng)，生成羥基乙酸鈉，使收率偏低，而且反應(yīng)過程中生成的氯化鈉不易除掉，要用到電滲析，工業(yè)生產(chǎn)中上整套電滲析設(shè)備成本太高，能耗也太高，通過電滲析后，有一部分N，N.二甲基甘氨酸會(huì)通過膜進(jìn)入到濃水中去，使收率降低，收率只有60%左右。以上方法都不適合工業(yè)生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，從而消除上述【背景技術(shù)】中缺陷。
[0010]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是:
[0011]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟:
[0012]S1、制備氯乙酸溶液:常溫下，將氯乙酸加入水中，制得氯乙酸溶液；
[0013]S2、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到二甲胺水溶液中，氯乙酸與二甲胺的摩爾比為1:2.5~1:5，并且控制溫度為20~70°C，完成后保溫反應(yīng)2~5小時(shí)；
[0014]S3、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除；[0015]S4濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25°C，離心、干燥。
[0016]作為一種改進(jìn)，所述步驟SI中，氯乙酸與水的質(zhì)量比為1:1。
[0017]作為一種改進(jìn)，所述步驟S2中，氯乙酸與二甲胺的摩爾比優(yōu)選為1:3~1:4 ;反應(yīng)溫度優(yōu)選為40~50°C ;反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2~3小時(shí)。
[0018]作為一種改進(jìn)，所述步驟S3中，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在90~100°C，控制終點(diǎn) pH < 6.5 ο
[0019]作為一種改進(jìn)，所述步驟S4中，濃縮溫度控制在不小于90°C，真空度-0.08MPa,干燥溫度控制在80~90°C，干燥時(shí)間為5~7小時(shí)。
[0020]本發(fā)明的反應(yīng)原理為:氯乙酸與二甲胺直接發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成N，N-二甲基甘氨酸，釋放出的氯化氫被游離的二甲胺吸收生成二甲胺鹽酸鹽，利用溶解度的差異，直接通過濃縮的方法得到N，N- 二甲基甘氨酸，克服了用有機(jī)溶劑除鹽不完全，及用電滲析除鹽成本太高的問題。
[0021]由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是:
[0022]和以往方法相比，本發(fā)明原料易得、便宜，工藝簡(jiǎn)單、方便操作，不存在提純困難的問題，生產(chǎn)過程中脫除的二甲胺可以循環(huán)利用，無“三廢”排放，制備方法穩(wěn)定，收率高，N, N- 二甲基甘氨酸含量達(dá)到98%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0023]為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡 述本發(fā)明。
[0024]實(shí)施例1
[0025]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟:
[0026]S1、制備氯乙酸溶液:常溫下，將IOOkg氯乙酸加入IOOkg水中，制得氯乙酸溶液；
[0027]S2、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到40wt% 二甲胺水溶液416kg中，并且控制溫度為20°C,完成后保溫反應(yīng)2小時(shí)；
[0028]S3、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在90°C，控制終點(diǎn)pH為6.4 ;
[0029]S4、濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25V,離心、干燥。濃縮溫度控制在90°C，真空度-0.08MPa，干燥溫度控制在80°C，干燥時(shí)間為5小時(shí)。
[0030]制備得N，N-二甲基甘氨酸，產(chǎn)量為97.1kg，收率89%，含量99.2%。
[0031]實(shí)施例2
[0032]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟:
[0033]S1、制備氯乙酸溶液:常溫下，將120kg氯乙酸加入120kg水中，制得氯乙酸溶液；
[0034]S2、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到40wt% 二甲胺水溶液430kg中，并且控制溫度為40 C，完成后保溫反應(yīng)3小時(shí)；
[0035]S3、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在95°C，控制終點(diǎn)pH為6.0 ;[0036]S4濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25°C，離心、干燥。濃縮溫度控制在100°c，真空度-0.0SMPa,干燥溫度控制在85°C，干燥時(shí)間為6小時(shí)。
[0037]制備得N，N-二甲基甘氨酸，產(chǎn)量為118.1kg，收率90.2%，含量99.5%。
[0038]實(shí)施例3
[0039]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟:
[0040]S1、制備氯乙酸溶液:常溫下，將125kg氯乙酸加入125kg水中，制得氯乙酸溶液；
[0041]S2、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到40wt% 二甲胺水溶液596kg中，并且控制溫度為50°C,完成后保溫反應(yīng)4小時(shí)；
[0042]S3、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在100°c，控制終點(diǎn)pH為5.5 ;
[0043]S4濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25°C，離心、干燥。濃縮溫度控制在105°C，真空度-0.0SMPa,干燥溫度控制在90°C，干燥時(shí)間為7小時(shí)。
[0044]制備得N，N-二甲基甘氨酸，產(chǎn)量為124.6kg，收率91.4%，含量99.4%。
[0045]實(shí)施例4
[0046]一種適合工業(yè) 化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟:
[0047]S1、制備氯乙酸溶液:常溫下，將125kg氯乙酸加入125kg水中，制得氯乙酸溶液；
[0048]S2、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到40wt% 二甲胺水溶液745kg中，并且控制溫度為70°C,完成后保溫反應(yīng)5小時(shí)；
[0049]S3、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在100°c，控制終點(diǎn)pH為6.3 ;
[0050]S4濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25°C，離心、干燥。濃縮溫度控制在90°C，真空度-0.08MPa，干燥溫度控制在90°C，干燥時(shí)間為7小時(shí)。
[0051]制備得N，N-二甲基甘氨酸，產(chǎn)量為123.7kg，收率90.7%，含量99.1%。
[0052]實(shí)施例5
[0053]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸的制備方法，包括如下步驟:
[0054]S1、制備氯乙酸溶液:常溫下，將125kg氯乙酸加入125kg水中，制得氯乙酸溶液；
[0055]S2、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到40wt% 二甲胺水溶液373kg中，并且控制溫度為60°C,完成后保溫反應(yīng)4小時(shí)；
[0056]S3、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在95°C，控制終點(diǎn)pH為5.0 ;
[0057]S4濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25°C，離心、干燥。濃縮溫度控制在90°C以上，真空度-0.0SMPa,干燥溫度控制在83°C，干燥時(shí)間為5.5小時(shí)。
[0058]制備得N，N-二甲基甘氨酸，產(chǎn)量為125.1kg，收率91.7%，含量99.4%。
[0059]對(duì)比實(shí)施例1:
[0060]在四口燒瓶中加入2000ml水，715g氯乙酸，待溶解后在攪拌下慢慢加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.33，控制溫度在40°C以下開始向燒瓶中慢慢滴加二甲胺溶液(40%) lOOOg，維持溫度在40~60°C之間1.5h。反應(yīng)結(jié)束后濃縮濾除大量的氯化鈉后，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行電滲析除鹽，當(dāng)電導(dǎo)率為1300us/cm時(shí)停止電滲析，將電滲析液濃縮脫水、在乙醇中結(jié)晶，得到N, N-二甲基甘氨酸458g，收率60.3%，含量99.5%。
[0061]對(duì)比實(shí)施例11:
[0062]在四口燒瓶中加入2000ml水，715g氯乙酸，待溶解后在攪拌下慢慢加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7.12，控制溫度在40°C以下開始向燒瓶中慢慢滴加二甲胺溶液(40%) IOOOg,維持溫度在40~60°C之間2h。反應(yīng)結(jié)束后濃縮濾除大量的氯化鈉后，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行電滲析除鹽，當(dāng)電導(dǎo)率為1000us/cm時(shí)停止電滲析，將電滲析液濃縮脫水、在乙醇中結(jié)晶，得到N, N- 二甲基甘氨酸433g，收率57.0%，含量99.4%。
[0063]對(duì)比實(shí)施例中，氯乙酸要先與氫氧化鈉反應(yīng)生成氯乙酸鈉，再與二甲胺反應(yīng)，經(jīng)電滲析除鹽后，在乙醇中結(jié)晶才能得到N，N- 二甲基甘氨酸，收率60%左右，反應(yīng)過程太長(zhǎng)，收率低，電滲析能耗太高，而且用到有機(jī)溶劑乙醇，使生產(chǎn)過程中的安全性大大降低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0064]本發(fā)明使用氯乙酸與二甲胺直接反應(yīng)生成N，N-二甲基甘氨酸，避免了氯化鈉的產(chǎn)生，省去了電滲析除鹽這一步驟，不用重結(jié)晶，收率在90%左右，生產(chǎn)周期短，大大降低了生產(chǎn)成本，完全適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0065]本發(fā)明不局限于上述【具體實(shí)施方式】，一切基于本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思，所作出的結(jié)構(gòu)上的改進(jìn)，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
【權(quán)利要求】
1.一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: 51、制備氯乙酸溶液:常溫下，將氯乙酸加入水中，制得氯乙酸溶液； 52、與二甲胺反應(yīng):將氯乙酸溶液加入到二甲胺水溶液中，氯乙酸與二甲胺的摩爾比為1:2.5~1:5，并且控制溫度為20~70°C，完成后保溫反應(yīng)2~5小時(shí)； 53、脫除多余的二甲胺:反應(yīng)完成后，將未反應(yīng)的二甲胺脫除； 54、濃縮結(jié)晶、離心、干燥:將上述溶液濃縮至出現(xiàn)大量白色結(jié)晶，溫度降至25°C，離心、干燥。
2.如權(quán)利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸的制備方法，其特征在于:所述步驟SI中，氯乙酸與水的質(zhì)量比為1:1。
3.如權(quán)利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸的制備方法，其特征在于:所述步驟S2中，氯乙酸與二甲胺的摩爾比為1:3~1:4;反應(yīng)溫度為40~50°C ;反應(yīng)時(shí)間為2~3小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸的制備方法，其特征在于:所述步驟S3中，脫除多余二甲胺時(shí)溫度控制在90~100°C，控制終點(diǎn)pH < 6.5。
5.如權(quán)利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸的制備方法，其特征在于:所述步驟S4中，濃縮溫.度控制在不小于90°C，真空度為-0.0SMPa,干燥溫度控制在80~90°C，干燥時(shí)間為5~7小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C227/08GK103467324SQ201310445330
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月26日
【發(fā)明者】馬興群, 張守偉, 丁振柱, 張毅豐, 曾凡偉 申請(qǐng)人:濰坊祥維斯化學(xué)品有限公司