一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，以二氯二茂鈦和配體為催化劑，在堿性條件下，使吲哚與醛反應(yīng)得到雙吲哚甲烷衍生物，其中配體為8-羥基喹啉、鄰苯二酚、鄰氨基酚，堿為苯胺、吡啶、吡咯或三乙胺。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)高效、溫和，催化劑價(jià)廉、無(wú)毒、對(duì)空氣和水穩(wěn)定，底物適用性好，可廣泛用于雙吲哚甲烷衍生物的制備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]雙吲哚烷基化合物及其衍生物是一類(lèi)廣泛存在于大陸以及海洋原生物的代謝物，他們大都具有一定的生理活性，如:抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗炎等，另外雙吲哚烷基化合物也是合成許多結(jié)構(gòu)復(fù)雜生物堿的關(guān)鍵中間體。隨著雙吲哚甲烷及其衍生物應(yīng)用領(lǐng)域的不斷拓展，其制備備受有機(jī)化學(xué)家和藥物學(xué)家廣泛關(guān)注。
[0003]雙吲哚烷基化合物的制備主要通過(guò)吲哚和醛或酮在Bronsted酸或Lewis酸催化劑的作用下進(jìn)行。2002 年 Chakrabarty(Tetrahedron，2002，43:4075-4078)以蒙脫土 K-10為催化劑，室溫?zé)o溶劑條件下制備得到雙吲哚甲烷衍生物，該方法催化劑用量過(guò)多，分離過(guò)程需要較多的溶劑洗脫。2005年蘇州大學(xué)紀(jì)順俊等(CN1706829A)使用固體酸S042_/Ti02作為催化劑，將吲哚和醛一步制備得到雙吲哚甲烷衍生物，此方法高效簡(jiǎn)便，但需要的催化劑量較大，且催化劑的制備使用對(duì)空氣極其敏感的TiCl4，需在100°C多次處理長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)，然后在600°C高溫再進(jìn)行處理，催化劑制備步驟繁瑣，條件苛刻大大限制了其應(yīng)用。后來(lái)，S-R Sheng (catal.Lett.，2009，128，418-422)利用PEG固載磺酸催化劑在乙醇溶劑中室溫反應(yīng)2~9小時(shí)制備雙吲哚甲烷衍生物，此方法催化劑雖然可以回收，但回收過(guò)程需要使用大量的乙醚，操作過(guò)程復(fù)雜。2010 年 InCl3 (Carbohydr.Res.2010，345，1708)、FeCl3(J.0rg.Chem.2010，75 (15):5240-5249)等簡(jiǎn)單的Lewis酸催化劑被用來(lái)催化吲哚和亞胺也高效地制備出雙吲哚甲烷衍生物，然而反應(yīng)所需原料為活性更高的N-取代的磺酰亞胺，其制備步驟復(fù)雜且亞胺有一定毒性。浙江大學(xué)林賢福(CN101979631A)公開(kāi)了一種脂肪酶催化合成雙吲哚甲烷衍生物的方法，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)需要大量的有機(jī)溶劑和水，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)。2012年臺(tái)州學(xué)院李佰林(CN102766081A)公開(kāi)了一種使用離子液體[(HS03-p)2im] [CF3SO3]為催化劑制備雙吲哚甲烷衍生物的方法，該法反應(yīng)高效溫和，然而雙烷基磺酸型離子液體制備復(fù)雜，價(jià)格昂貴。最近，[Ir(COD) (SnCl3)Cl (m-Cl)]2配合物(Tetrahedron，2013，69:2816-2826)被發(fā)現(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)催化N-磺酰亞胺和吲哚反應(yīng)制備得到雙吲哚甲烷衍生物，然而其價(jià)格昂貴，原料同樣不易獲得。除此之外，黃原酸、LiClO4,In (OTf) 3> Y(OTf) 3> Dy(OTf)3等也用于催化制備此類(lèi)化合物，這些方法都存在一定的不足，如反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，使用昂貴的金屬催化劑，苛刻的反應(yīng)條件，操作過(guò)程不夠安全等問(wèn)題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有雙吲哚甲烷衍生物制備方法存在的缺點(diǎn)，提供一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，該方法所用的催化劑價(jià)廉、無(wú)毒、對(duì)空氣和水穩(wěn)定、反應(yīng)條件溫和，時(shí)間短，產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)單，底物適用性好。
[0005]解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:將醛與吲哚按摩爾比為1:2~4溶于有機(jī)溶劑中，加入二氯二茂鈦、配體和堿，二氯二茂鈦的加入量是醛摩爾量的1%~5%，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，堿的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，500C反應(yīng)0.5~2小時(shí)，得到雙吲哚甲烷衍生物。
[0006]上述的醛與吲哚的摩爾比最佳為1:2，二氯二茂鈦的加入量最佳是醛摩爾量的5%，配體的加入量最佳是二氯二茂鈦摩爾量的2倍，堿的加入量最佳是二氯二茂鈦摩爾量的2倍。
[0007]上述的配體是8-羥基喹啉、鄰苯二酚、鄰氨基酚中的任意一種，堿是苯胺、吡啶、吡咯、三乙胺中的任意一種，溶劑是乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲亞砜、乙酸乙酯中的任意一種。
[0008]本發(fā)明的醛優(yōu)或環(huán)己基甲醛，式中A、B、C各自獨(dú)立
【權(quán)利要求】
1.一種雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:將醛與吲哚按摩爾比為1:2~4溶于有機(jī)溶劑中，加入二氯二茂鈦、配體和堿，二氯二茂鈦的加入量是醛摩爾量的1%~5%，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，堿的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的I~3倍，50°C反應(yīng)0.5~2小時(shí)，得到雙吲哚甲烷衍生物； 上述的配體是8-羥基喹啉、鄰苯二酚、鄰氨基酚中的任意一種，堿是苯胺、吡啶、吡咯、三乙胺中的任意一種，溶劑是乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲亞砜、乙酸乙酯中的任意一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的醛為 或環(huán)己基甲醛，式中a、b、c各自獨(dú)立的代表h、ch3、ch3o、cn、f、 Cl、Br、NO2中的任意一種，M代表N、O或S。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的醛與吲哚的摩爾比為1:2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2任意一項(xiàng)所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的二氯二茂鈦的加入量是醛摩爾量的5%，配體的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的2倍，堿的加入量是二氯二茂鈦摩爾量的2倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求2~4任意一項(xiàng)所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的配體為8-羥基喹啉或鄰氨基酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求2~4任意一項(xiàng)所述的雙吲哚甲烷衍生物的制備方法，其特征在于:所述的堿是苯胺或吡啶。
【文檔編號(hào)】C07D209/10GK103467354SQ201310421971
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】高子偉, 吳亞, 張偉強(qiáng), 孫華明, 陳純, 朱序陽(yáng) 申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué), 西安石油大學(xué)