精神分裂癥致病基因及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及基因【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及精神分裂癥致病基因，如序列表中序列1-1280所示。由序列表中任一序列表的基因編碼的蛋白質(zhì)。序列表中任一序列表的基因作為檢測(cè)探針或引物的靶位。通過篩查，確定了導(dǎo)致精神分裂癥的基因突變，為下一步研制治療精神分裂癥的方法及藥物提供了研究的基礎(chǔ)和方向，在人類疾病研究治療史上，是具有劃時(shí)代意義的。
【專利說明】精神分裂癥致病基因及用途
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及基因【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及精神分裂癥致病基因，還涉及所述精神分裂癥致病基因的用途。
[0002]【背景技術(shù)】
精神分裂癥的病因與遺傳有關(guān)，以思維、情感、行為間互不協(xié)調(diào)為特征，其患病率約為1%，嚴(yán)重制約了社會(huì)安定與發(fā)展。其臨床表現(xiàn)以思維，情感，行為紊亂為主，常伴有感知覺異常。精神分裂癥的患病率一般約為0.55%,這也與調(diào)查時(shí)間與對(duì)象有關(guān)(如:中國(guó)0.413%，美國(guó)0.51%,倫敦某地區(qū)5.3%，帕勞1.99%新西蘭0.97%，西班牙0.30%,愛爾蘭0.39%)，此差異可能源于其致病基因頻率時(shí)間、地域，人種以及與環(huán)境相互作用的差異。
[0003]①家系調(diào)查Tsuang等(1985 )將332例精神分裂癥患者的一級(jí)親屬與318例無精神癥狀的外科手術(shù)患者的一級(jí)親屬進(jìn)行了對(duì)比，前者一級(jí)親屬患病率為3.7% +0.7，而后者一級(jí)親屬的患病率只有0.2%+0.2。②雙生子研究Onstad S (1991)對(duì)患精神分裂癥的31對(duì)單卵雙生子與28對(duì)雙卵雙生子進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)單卵雙生子的同病率為48%，而雙卵雙生子的同病率僅為4%。③寄養(yǎng)子研究Heston (1966)對(duì)比了 47例生母是精神分裂癥，和50例精神正常父母的寄養(yǎng)子女，生后一個(gè)月就與父母分開，成年后前組有5例精神分裂癥，4例智力缺陷，22例病態(tài)人格；而對(duì)照組僅有9例病態(tài)人格，無精神分裂癥與智力缺陷者。
[0004]上述大量家系調(diào)查、雙生子與寄養(yǎng)子研究，結(jié)果均顯示精神分裂癥病因與遺傳基因密切相關(guān)，表現(xiàn)為多基因 遺傳模式。但現(xiàn)有技術(shù)中，并沒有相關(guān)的文章或?qū)＠杜c精神分裂癥相關(guān)的致病基因，為檢測(cè)及治療提供參考。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】
為了解決以上現(xiàn)有技術(shù)中沒有精神分裂癥相關(guān)致病基因記載的問題，本發(fā)明提供了一系列與精神分裂癥相關(guān)的致病基因。
[0006]本發(fā)明還提供了上述精神分裂癥致病基因的用途。
[0007]本發(fā)明是通過以下措施實(shí)現(xiàn)的:
精神分裂癥致病基因，其特征是如序列表中序列1-1280所示。
[0008]以序列I為例，描述序列表中各個(gè)數(shù)字及英文表示的含義如下:
chrl:63881552 (起點(diǎn)) 63881552 (終點(diǎn))rs4630153 (單核苷酸多態(tài)
性編號(hào))exonic (外顯子)nonsynonymous (錯(cuò)義突變)SNV (單個(gè)核苷酸變異)
NM_013339 (Gen Bank中的編號(hào)):c.C911T (第911個(gè)堿基由C變異成T):p.S304F (對(duì)應(yīng)的第304個(gè)氨基酸由S變異為F)。
[0009]序列表中每個(gè)序列中都是按照上述規(guī)律進(jìn)行編輯的，雖然不符合《核苷酸和或氨基酸序列表和序列表電子文件標(biāo)準(zhǔn)》中的規(guī)定，但為了減小篇幅和利于審查，本發(fā)明人認(rèn)為上述序列表的撰寫方式，也足以表明各序列表的特征，更加方便審查員審查。
[0010]由序列表中任一序列表的基因編碼的蛋白質(zhì)。
[0011]序列表中任一序列表的基因作為檢測(cè)探針或引物的靶位。[0012]應(yīng)用序列表中所述核酸作為探針或引物檢測(cè)生物學(xué)樣品，或者應(yīng)用設(shè)計(jì)成在擴(kuò)增后將得到包含該突變的片段的引物對(duì)擴(kuò)增該生物學(xué)樣品并進(jìn)行檢測(cè)的步驟。
[0013]一種篩選或評(píng)估藥物的方法，包括對(duì)攜帶序列表中任一項(xiàng)所述突變基因的細(xì)胞，組織，器官或動(dòng)物個(gè)體給予一種或多種藥物，并評(píng)估其一個(gè)或多個(gè)指示精神分裂癥狀況的指標(biāo)，以指示疾病改善狀況。
[0014]致病基因是一種資源，對(duì)疾病的基因診斷、預(yù)防、藥物靶點(diǎn)開發(fā)、基因治療等均有重要意義。而基因?qū)＠麚屪⑹且粓?chǎng)殘酷的國(guó)際戰(zhàn)爭(zhēng)，基因?qū)＠馕吨薮蟮慕?jīng)濟(jì)效益，是每個(gè)國(guó)家的“必奪之地”。我國(guó)有十四億多人口，其中精神分裂癥患者多達(dá)上千萬，嚴(yán)重影響了國(guó)家發(fā)展與社會(huì)安定，克隆精神分裂癥的易感基因，改善人民健康，不管是現(xiàn)在還是未來，意義都十分重大。
[0015]本發(fā)明的有益效果:
通過篩查，確定了導(dǎo)致精神分裂癥的基因突變，為下一步研制治療精神分裂癥的方法及藥物提供了研究的基礎(chǔ)和方向，在人力疾病研究治療史上，是具有劃時(shí)代意義的。
【具體實(shí)施方式】
[0016]如序列表中序列1-1280所示，給出了與精神分裂癥相關(guān)度密切的染色體中外顯子的錯(cuò)義突變、缺失或插入突變。
[0017]全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(whole genome association study WGAS):全基因組連鎖與關(guān)聯(lián)分析，是用一套覆蓋全基因組的遺傳標(biāo)記，探測(cè)與易感基因在家系或群體的共分離，是一種客觀方法，不以任何假說為依托，仍是當(dāng)前對(duì)致病相關(guān)基因識(shí)別、鑒定的主要方法之一。2011年山東省政府采納了我們的建議，終于將“精神疾病致病基因定位與克隆技術(shù)”列入了山東省“十二五”科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要；對(duì)于精神分裂癥這類多基因疾病，通常是先行全基因組掃描(genome scan ning);將疾病相關(guān)位點(diǎn)定位于染色體某個(gè)區(qū)域,然后再行候選基因策略或連鎖不平衡分析，確定致病基因位點(diǎn)。已歷經(jīng)了十幾年艱苦卓絕的不懈努力，我們用ABI Linkage Mapping Set version 2.5全基因組微衛(wèi)星遺傳標(biāo)記(400位點(diǎn)),和Affymetrix Genome-ffide Human SNP Array 6.0 高密度基因芯片(906，600 個(gè) SNP 位點(diǎn))結(jié)合DNA混合方法(DNA pooling technology)先后完成了 986例精神分裂癥，124慢性精神分裂癥，119例隔離人群精神分裂癥，89例家系兒童精神分裂癥，92例兒童精神分裂癥的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了一系列的關(guān)聯(lián)基因。
[0018]外顯子測(cè)序:外顯子測(cè)序(也稱目標(biāo)外顯子組捕獲)是指利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測(cè)序的基因組分析方法。是一種選擇基因組的編碼序列的高效策略，對(duì)研究已知基因的SNP、Indel等具有較大的優(yōu)勢(shì)。外顯子(expressed region)是真核生物基因的一部分,它在剪接(Splicing)后仍會(huì)被保存下來，并可在蛋白質(zhì)生物合成過程中被表達(dá)為蛋白質(zhì)。外顯子是最后出現(xiàn)在成熟RNA中的基因序列，又稱表達(dá)序列。既存在于最初的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中，也存在于成熟的RNA分子中的核苷酸序列。在人類基因中大約有180，000外顯子，占人類基因組的1%，約30MB。我們挑選了 30例住院的典型精神分裂癥患者(同時(shí)以30例正常人作為對(duì)照)這些患者均具備典型，重型，慢性，并且一級(jí)親屬中有精神分裂癥患者。與此同時(shí)，挑選了兩個(gè)精神分裂癥高發(fā)家系的全部成員，對(duì)這些樣本進(jìn)行了全基因組外顯子測(cè)序。最后，系統(tǒng)，全面，聯(lián)系的進(jìn)行了分析，參考了共性寓于個(gè)性之中的原理，分析了我們所有精神分裂癥關(guān)聯(lián)基因的結(jié)果與外顯子測(cè)序的發(fā)現(xiàn)的突變基因，找出山東省精神分裂癥所共有的基因以及這些基因的變突并申請(qǐng)基因?qū)＠?。本發(fā)明涉及一些精神分裂癥致病基因的新突變， 以及將來他們?cè)诰穹至寻Y診斷，治療，藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，產(chǎn)前篩查，優(yōu)生優(yōu)育等方面的用途。
【權(quán)利要求】
1.精神分裂癥致病基因，其特征是如序列表中序列1-1280所示。
2.由權(quán)利要求1中的任一序列表的基因編碼的蛋白質(zhì)。
3.權(quán)利要求1中 的任一序列表的基因作為檢測(cè)探針或引物的靶位。
【文檔編號(hào)】C07K14/47GK103468708SQ201310417370
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月13日
【發(fā)明者】陳剛, 陳星
申請(qǐng)人:陳剛