4-羥基芐基維生素a酮的新合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及如下三種化合物：4-羥基芐基維生素A酮(4-HBR)，4-(叔丁基二甲基硅氧)芐基溴和叔丁基二甲基硅保護(hù)的維生素A腈醇的合成以及利用此類反應(yīng)的化合物合成。4-(叔丁基二甲基硅氧)芐基溴叔丁基二甲基硅保護(hù)的維生素A腈醇4-羥基芐基維生素A酮(4-HBR)。
【專利說明】4-羥基芐基維生素 A酮的新合成方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及抗癌新藥4-羥基芐基維生素A酮及其衍生物的新合成方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004] 臨床顯示，芬維A胺（4-HPR) (I)(附圖1)對(duì)絕經(jīng)前期婦女第二乳腺惡性腫瘤，導(dǎo) 管癌和前列腺癌有預(yù)防和治療作用。但因其會(huì)被水解成維生素A酸（atRA),由此產(chǎn)生不可 消除的毒副作用，如夜盲癥和皮膚病等。
[0005] 芬維A胺（4-HPR) (I)的非水解化合物4-羥基芐基維生素A酮（4-HBR) (II)(附 圖2)不僅克服了芬維A胺的毒副作用，而且有更高藥效性能(美國(guó)專利號(hào)：6, 117,845)。 由于該化合物藥性廣，毒性低，因此，該化合物曾作為廣譜預(yù)防和治療癌癥的希望。
[0006] 然而，原專利（美國(guó)專利號(hào)：6, 117,845)所報(bào)道的合成方法（附圖5，6)極難重 復(fù)，特別是在大劑量合成時(shí)，幾乎得不到產(chǎn)物。
[0007] 原專利(美國(guó)專利號(hào)：6, 117,845)所報(bào)道的合成方法的問題主要是4_(叔丁基二 甲基硅氧）芐溴（III)(附圖3)和維生素A的腈化物（IV)(附圖4)難重復(fù)或產(chǎn)率極低。
[0008] 美國(guó)威斯康辛大學(xué)曾花費(fèi)巨資企圖對(duì)此改進(jìn)，以便合成更多的化合物4-羥基芐 基維生素A酮（4HBR) (II)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，卻無果而終，以至于該化合物因?yàn)楹铣蓡栴}一直 沒有能夠進(jìn)行臨床試驗(yàn)。十幾年過去了，該領(lǐng)域的研究一直沒有進(jìn)展。本發(fā)明將為該領(lǐng)域 的研究重新注入活力，為廣譜預(yù)防和治療癌癥的藥物的發(fā)現(xiàn)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
[0009]
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 室溫下，4_(叔丁基二甲基硅氧）芐醇（V)與三溴化磷（PBr3)和吡啶在乙醚中反 應(yīng)，便可得到所需的4-(叔丁基二甲基硅氧)芐基溴（III)(附圖7)。該反應(yīng)能大劑量進(jìn) 行，且產(chǎn)率高，能完全重復(fù)，易分離。 室溫下，維生素A酮（Retinal)在催化劑溴化鋰（LiBr)作用下與叔丁基二甲基腈硅烷 (TBDMSCN)在四氫呋喃溶液中反應(yīng)便可得到所需的叔丁基二甲基硅保護(hù)的維生素A醛腈醇 (VI)(附圖8)。該反應(yīng)可大劑量進(jìn)行，能完全重復(fù)，且產(chǎn)率高，分離易。
[0011]
【專利附圖】
【附圖說明】
[0012] 附圖1為化合物芬維A胺（4-HPR) (I)的結(jié)構(gòu)式。
[0013] 附圖2為4-羥基芐基維生素A酮（4-HBR) (II)的結(jié)構(gòu)式。
[0014] 附圖3為4-(叔丁基二甲基硅氧）芐基溴（III)的結(jié)構(gòu)式。
[0015] 附圖4維生素A的腈化物（IV)的結(jié)構(gòu)式。
[0016] 附圖5為原專利(美國(guó)專利號(hào)：6, 117,845)所報(bào)道的4-(叔丁基二甲基硅氧）芐 基溴（III)合成方法。該方法極難重復(fù)。
[0017] 附圖6為原專利（美國(guó)專利號(hào)：6, 117,845)所報(bào)道的4-羥基芐基維生素A酮合 成方法。該方法產(chǎn)率極低。
[0018] 附圖7為新發(fā)明的4-(叔丁基二甲基硅氧）芐基溴（III)的產(chǎn)率高的大劑量合成 方法。
[0019] 附圖8為新發(fā)明的叔丁基二甲基硅保護(hù)的維生素A醛腈醇（VI)的產(chǎn)率高的大劑 量合成方法。
[0020]
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1 4_(叔丁基二甲基硅氧）芐基溴（III)制備 將23. 8克（0.1摩爾）的4-(叔丁基二甲基硅氧）芐醇（V)溶解在干燥的乙醚中， 再向上述乙醚溶液中加入10毫升無水吡啶，并放置冰水浴上攪拌，向攪拌液中緩慢加入 10毫升三溴化磷（PBr3)。移去冰水浴，使反應(yīng)液繼續(xù)攪拌10分鐘，加入10毫升冰水終止 反應(yīng)。收集乙醚層，水層用乙醚提取三次。蒸出乙醚，當(dāng)溶液為20毫升時(shí)，停止蒸餾。經(jīng)硅 膠柱層析（95 :5己烷/乙醚）分離純化得到27. 9克白色油狀化合物（III)。iNMlUBruker DX400) (丙酮-d6) S (ppm) 0.16 (s，3H), 0.20 (s，3H), 0.90 (s，9H), 4.62 (s，2H), 7. 25 (d, 2H，J=8. 2Hz)，7. 36 (d, 2H, J=8. 2) ? ESI-MS m/z (% ) : 302. 05 (C13H21fcOSi 計(jì)算 值：301. 29)。
[0022] 實(shí)施例2 叔丁基二甲基硅保護(hù)的維生素A醛腈醇（VI) 將10克維生素A醛溶解在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)的20毫升四氫呋喃溶液中，然后攪拌，再 向攪拌液中依次加入〇. 5克溴化鋰（LiBr)和70克叔丁基二甲基腈硅烷。反應(yīng)混合物繼 續(xù)在室溫下攪拌20小時(shí)，加入20毫升水終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用30毫升乙酸乙酯提取 三次。蒸出溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析（95 :5己烷/乙酸乙酯）分離純化得到14. 3克橙色油 狀化合物（VI)。iNMlUBruker DX400)(丙酮-d6)，8 (ppm) 0. 16 (s, 3H), 0. 20 (s, 3H), 0.90(s，9H), 1.02 (s，6H), 1.45-1. 48 (m，2H), 1.58-1. 63 (m，2H), 1.70 (s，3H) 1.99 (s， 6H), 5. 57-5. 61 (m, 2H), 6. 13- 6. 23 (m, 3H), 6. 38(d, 1H, J=15. 2Hz), 6. 86 (dd, 1H, J=ll. 3，15. 2 Hz)。ESI-MS m/z (% ) : 425. 31 (C13H21BrOSi 計(jì)算值：425. 30)。
【權(quán)利要求】
1. 任何涉及4-(叔下基二甲基娃氧）予基漠制備相似的反應(yīng)。
2. 權(quán)利1中，R可W是任何有機(jī)基團(tuán)。
3. 權(quán)利1中有機(jī)堿可W是化巧或任何一個(gè)有機(jī)堿。
4. 權(quán)利1中己離溶劑可W是任何有機(jī)溶劑。
5. 任何涉及叔下基二甲基娃保護(hù)的維生素A酵膳醇制備相似的反應(yīng)。
6. 權(quán)利5中R可W是任何有機(jī)基團(tuán)。
7. 權(quán)利5中保護(hù)基可W是異下基二甲基娃（TBDMS)或H甲基娃（TM巧。
8. 權(quán)利5中漠化裡（LiBr)可W是任何裡化合物。
9. 權(quán)利5中溶劑可W是任何有機(jī)溶劑。
【文檔編號(hào)】C07B39/00GK104418680SQ201310410982
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月11日
【發(fā)明者】羅云, 馬利霞 申請(qǐng)人:樂山師范學(xué)院