一種4-氮雜甾體嘌呤核苷類似物及其制備、應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種核苷類似物，具體涉及一種4-氮雜甾體嘌呤核苷類似物及其制備、應(yīng)用。該4-氮雜甾體嘌呤核苷類似物具有以下通式：。本發(fā)明的4-氮雜甾體嘌呤核苷類似物對(duì)前列腺癌、宮頸癌等細(xì)胞株具有明顯的抑制作用，能夠用于制備抗腫瘤藥物，具有潛在的藥物應(yīng)用價(jià)值。
【專利說(shuō)明】—種4-氮雜留體嘌呤核苷類似物及其制備、應(yīng)用
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種核苷類似物，具體涉及一種4-氮雜甾體嘌呤核苷類似物及其制備、應(yīng)用。
[0002]【背景技術(shù)】
核苷類似物是一類重要的具有抗癌和抗病毒活性的化合物，包括各種嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。核苷類似物主要是一類抗代謝物，通過(guò)干擾細(xì)胞DNA或RNA復(fù)制、抑制核酸合成相關(guān)酶等從而起到抑制腫瘤細(xì)胞和病毒生長(zhǎng)的作用。從第一個(gè)核苷類藥物碘苷用于皰疹的治療，到阿昔洛韋等無(wú)環(huán)核苷的應(yīng)用，促進(jìn)了核苷類抗病毒藥物的開(kāi)發(fā)。從早期的氟尿苷到近年來(lái)開(kāi)發(fā)的新型的抗癌化療劑吉西他濱，核苷化合物在抗腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。隨著化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，通過(guò)對(duì)核苷類似物的結(jié)構(gòu)改造，新的核苷類化合物的不斷被開(kāi)發(fā)出來(lái)。
[0003]核苷的結(jié)構(gòu)改造可以以天然核苷的分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)從糖環(huán)和堿基兩部分著手。與堿基的改造結(jié)果相比，對(duì)糖環(huán)部分的改造位點(diǎn)較多，而且得到了很多具有活性的衍生物。通過(guò)對(duì)糖基的改造，可篩選出有更高活性的藥物和改進(jìn)已知藥物的藥效、藥理性質(zhì)，并降低毒副作用。大部分臨床應(yīng)用的核苷類藥物都是糖基改造的衍生物，如氟達(dá)拉濱和克拉曲濱已經(jīng)作為治療慢性淋巴血友病等血液癌癥藥物應(yīng)用于臨床。
[0004]糖基部分改造的核苷類化合物因具有良好的抗腫瘤、抗病毒活性，已引起藥物學(xué)家廣泛的關(guān)注，各種結(jié)構(gòu)新穎的核苷類似物相繼報(bào)道。但是，以留體作為糖基供體的核苷類似物研究不多。最近，我們報(bào)道了一種新型的留體嘌呤核苷類似物，在其分子中，4-氮雜甾體D環(huán)被改造成類似吡喃糖結(jié)構(gòu)的吡喃環(huán)(Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21: 6203 -6205)。初步的生物活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，該系列化合物對(duì)生殖系統(tǒng)癌細(xì)胞具有很好的抑制活性。但是通過(guò)該方法直接得到的留體核苷類似物數(shù)量太少，不足以對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系研究。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明的目的在于提供一種4-氮雜留體嘌呤核苷類似物，同時(shí)提供該4-氮雜留體嘌呤核苷類似物的制備方法及應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
一種4-氮雜留體嘌呤核苷類似物，具有以下通式:
【權(quán)利要求】
1.一種4-氮雜留體嘌呤核苷類似物，其特征在于具有以下通式:
2.制備權(quán)利要求1所述的4-氮雜留體嘌呤核苷類似物的方法，其特征在于，將嘌呤6-位是氯原子、2-位是R1的留體核苷前體置于醇溶劑中，加入三乙胺和相應(yīng)的環(huán)狀二級(jí)胺，回流反應(yīng)5-30 min，后處理即可得到4-氮雜留體嘌呤核苷類似物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備4-氮雜留體嘌呤核苷類似物的方法，其特征在于，二級(jí)胺與甾體核苷前體的摩爾比為1.0-1.2:1 ;三乙胺與甾體核苷前體的摩爾比為1.0-1.2:1；1 mmol的甾體核苷前體所用醇溶劑的量為10-20mL。
4.如權(quán)利要求2或3所述的制備4-氮雜留體嘌呤核苷類似物的方法，其特征在于，所用醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或正丁醇；所用環(huán)狀二級(jí)胺為吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪及取代的哌嗪。
5.如權(quán)利要求4所述的制備4-氮雜留體嘌呤核苷類似物的方法，其特征在于，后處理過(guò)程為減壓蒸餾、溶解、水洗、干燥、濃縮。
6.權(quán)利要求1所述的4-氮雜留體嘌呤核苷類似物在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07J73/00GK103483414SQ201310387010
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】黃利華, 劉宏民, 王艷廣, 鄭永飛 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)