替卡格雷的新型中間體及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種替卡格雷新型中間體式（I）所示化合物及其制備方法；一種制備如式（I）所示的化合物的方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的適當(dāng)鹽與式（III）所示化合物進(jìn)行取代反應(yīng)：其中，R表示取代或未取代的芐基、苯甲酰基。本發(fā)明還公開(kāi)了新型中間體式（I）所示化合物用于制備式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，用本發(fā)明所提供的新型中間體制備替卡格雷的方法，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高純度高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】替卡格雷的新型中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗血小板凝集藥替卡格雷的新型中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]美國(guó)專(zhuān)利US6251910和US6525060公開(kāi)了一系列新的三唑并(4，5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一種新型的，具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。
[0003]替卡格雷化學(xué)名為(IS,2S, 3R, 5S) _3_ [7_ [ (IR, 2S) _2_ (3，4_ 二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3Η-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊
烷-1，2- 二醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(A)所示:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物:
2.一種制備如式(I)所示的化合物的方法,其包括:使式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的適當(dāng)鹽與式(III)所示化合物進(jìn)行取代反應(yīng):
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，所述取代反應(yīng)所使用的溶劑為醇類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、鹵代溶劑、酯類(lèi)溶劑、酮類(lèi)溶劑、芳烴溶劑、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮或水或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，所述的醇類(lèi)溶劑選自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或其組合；所述的醚類(lèi)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其組合；所述的鹵代溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或其組合；所述的酯類(lèi)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或其組合；所述的酮類(lèi)溶劑選自丙酮、丁酮或其組合；所述的芳烴溶劑選自苯、甲苯、二甲苯或其組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一所述的方法，所述的溶劑為乙醇、甲苯、乙二醇或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一所述的方法，所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為由室溫到大約150°C，或者由室溫到130°C，或者由大約25°C到大約130°C、或者由大約50°C到大約110°C、或者由大約60°C到大約80°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的方法，所述取代反應(yīng)所使用的堿為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、有機(jī)胺或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，所述取代反應(yīng)所使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、二乙胺、二異丙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、苯胺或其組合；或者為碳酸鉀、三乙胺或其組合。
9.一種用新型中間體式(I)所示化合物制備式(A)所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步驟: a)在適當(dāng)酸和適當(dāng)溶劑存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟认率故?I)所示化合物與堿金屬亞硝酸鹽或有機(jī)亞硝酸鹽發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制備得到式(IV)所示化合物
10.一種如式(II)所示的化合物，
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103626743SQ201310371596
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月23日
【發(fā)明者】王海龍, 曾磊, 王仲清 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司