一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，該方法對(duì)目前路線(xiàn)存在的問(wèn)題進(jìn)行改進(jìn)，是一種新的高純度、低E型異構(gòu)體含量的枸櫞酸他莫昔芬的合成方法，采用簡(jiǎn)單易得的4-羥基二苯甲酮為原料，通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)、烷基化反應(yīng)得到粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，該粗品直接用于異構(gòu)化反應(yīng)，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單純化后與枸櫞酸成鹽，可以方便得到E型異構(gòu)體含量不超過(guò)0.05%的高純度枸櫞酸他莫昔芬。本工藝采用連投方式，只需一步純化，解決了制藥工業(yè)中成本高和難以得到高純度他莫昔芬枸櫞酸鹽的困難。該工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，純度收率均較高，為規(guī)?；a(chǎn)提供了一種選擇。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法
(一)【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成制備化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法。
(二)【背景技術(shù)】:
[0002]枸櫞酸他莫昔芬的化學(xué)名稱(chēng)為(Z) _2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺枸櫞酸鹽(化合物I)，結(jié)構(gòu)式如下，它屬于非固醇類(lèi)抗雌激素藥物，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體，但只有Z型有治療效果。枸櫞酸他莫昔芬由帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司(ICI)研制開(kāi)發(fā)，于1971年首次應(yīng)用于臨床，并于1978年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前
后各期乳腺癌。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于具體制備步驟如下: (1)偶聯(lián)反應(yīng):向反應(yīng)釜中加入醚類(lèi)溶劑和鋅粉，將體系降溫至-20-0°C并在該溫度下向體系內(nèi)滴加四氯化鈦，加畢后在該溫度下保溫0.5-lh，然后將體系升溫至60-70°C，保溫2-4h，降溫至10-30°C，滴加使用醚類(lèi)溶劑溶解4-羥基二苯甲酮和苯丙酮的溶液，滴畢后體系升溫至60-70°C，保溫?cái)嚢柚?-羥基二苯甲酮反應(yīng)完畢，降溫至10-300C，將體系用10-20%碳酸鉀水溶液終止后分液，水相用醚類(lèi)溶劑萃取，合并有機(jī)相濃縮得到粗品4- (I, 2- 二苯基-1- 丁烯)苯酚(化合物5)； (2)烷基化反應(yīng):在醇類(lèi)溶劑存在條件下，加入粗品4-(1，2-二苯基-1- 丁烯)苯酚(化合物5)和堿試劑，控溫10-30°C，攪拌下加入2-氯-N，N- 二甲基乙胺，將體系升溫至40-700C，保溫跟蹤至化合物反應(yīng)完全，將體系濃縮干，加入醚類(lèi)溶劑后過(guò)濾，濾液濃縮干，得到粗品2_[4_(1，2- 二苯基-1- 丁烯)-苯氧基]-N, N- 二甲基乙胺(化合物3)； (3)異構(gòu)化反應(yīng):向反應(yīng)釜中加 入酸和粗品2-[4-(1，2_二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物3)，將體系升溫至30-60°C，保溫跟蹤至異構(gòu)化完全，降溫至20-25°C后抽濾，濾餅用堿溶液游離，有機(jī)溶劑萃取后濃縮干，使用重結(jié)晶溶劑重結(jié)晶得到(Z)-2-[4-(1，2- 二苯基-1- 丁烯)-苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物I的游離堿)，純度>99%，E異構(gòu)體含量〈0.05% ； (4)成鹽反應(yīng):向反應(yīng)釜中加入有機(jī)溶劑和(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N, N- 二甲基乙胺，控溫20-40°C，然后滴加使用有機(jī)溶劑溶解的枸櫞酸溶液，滴加完畢后攪拌3-6h后，降溫至10-30°C抽濾，得到枸櫞酸他莫昔芬(化合物I )，純度>99.5%，E異構(gòu)體含量〈0.05%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(O的偶聯(lián)反應(yīng)中，醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或環(huán)戊基甲醚；溶解4-羥基二苯甲酮與苯丙酮使用的醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或環(huán)戊基甲醚；萃取使用的醚類(lèi)溶劑為2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或環(huán)戊基甲醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(1)的偶聯(lián)反應(yīng)中，4-羥基二苯甲酮與醚類(lèi)溶劑的用量比為lg/5-20mL;4_羥基二苯甲酮與苯丙酮的用量摩爾比為1:1-1.5 ;4_羥基二苯甲酮與鋅粉的摩爾比為1:5-8 ;4_羥基二苯甲酮與四氯化鈦的摩爾比為1:2-4 ;4_羥基二苯甲酮與溶解4-羥基二苯甲酮與苯丙酮使用的醚類(lèi)溶劑用量比為lg/3-IOmL ;碳酸鉀水溶液相對(duì)4-羥基二苯甲酮的用量為5-30mL/g ;萃取使用的醚類(lèi)溶劑相對(duì)4-羥基二苯甲酮的用量為5-20mL/lg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的烷基化反應(yīng)中，醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇；堿試劑為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀或氫化鈉；醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚或乙二醇二甲醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的烷基化反應(yīng)中，醇類(lèi)溶劑與4- (I, 2- 二苯基-1- 丁烯)苯酚(化合物5)用量比為5-15mL/lg ;堿試劑與4- (1，2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)的摩爾比為2-4:1 ；4-(1,2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)與2-氯-N，N-二甲基乙胺的摩爾比為1:1.2-.1.7 ;醚類(lèi)溶劑與4- (1,2-二苯基-1-丁烯)苯酚(化合物5)用量比為5~15mL/g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(3)的異構(gòu)化反應(yīng)中，酸為30~80wt%的硫酸、12~37wt%的鹽酸或甲基磺酸；游離產(chǎn)品使用的堿溶液為5~10wt%氫氧化鈉水溶液、5~10被％碳酸鈉水溶液、5~10被％碳酸鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液或濃氨水；萃取使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲基叔丁基醚或乙酸異丙酯；重結(jié)晶溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷或正庚烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(3)的異構(gòu)化反應(yīng)中，酸與粗品2-[4-(1，2- 二苯基-1- 丁烯)-苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比為5~10mL/g ;堿溶液與粗品2-[4-(1，2- 二苯基_1_ 丁烯)_苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比為5~10mL/g ;萃取使用的有機(jī)溶劑與粗品.2- [4- (I，2- 二苯基-1- 丁烯)-苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比為5~20mL/g ;重結(jié)晶溶劑與粗品2-[4- (1，2- 二苯基-1- 丁烯)-苯氧基]-N, N- 二甲基乙胺(化合物3)的用量比為5~15mL/g。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(4)的成鹽反應(yīng)中，溶解(Z)-2-[4-(1,2- 二苯基 -1- 丁烯)-苯氧基]-N, N- 二甲基乙胺(化合物I的游離堿)的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；溶解枸櫞酸的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度枸櫞酸他莫昔芬的制備方法，其特征在于所述步驟(4)的成鹽反應(yīng)中，(Z) -2-[4-(1, 2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N, N-二甲基乙胺(化合物I的游離堿)與枸櫞酸溶液中枸櫞酸的摩爾比為1:1.0~1.5 ;有機(jī)溶劑與(Z)-2-[4-(1，2-二苯基-1- 丁烯)_苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物I的游離堿)的用量比為10~30mL/g ;溶解枸櫞酸的有機(jī)溶劑與(Z)-2-[4-(1, 2- 二苯基-1- 丁烯)-苯氧基]-N，N- 二甲基乙胺(化合物I的游離堿)的用量比為5~15mL/g。
【文檔編號(hào)】C07C213/08GK103450036SQ201310357673
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月15日
【發(fā)明者】洪浩, 馬建國(guó), 李九遠(yuǎn), 張成勛, 張磊 申請(qǐng)人:凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)（天津）股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司, 凱萊英醫(yī)藥化學(xué)（阜新）技術(shù)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司