具晶型的依來曲普坦自由堿及其制法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具晶型的依來曲普坦自由堿及其制法和應(yīng)用，該具晶型的依來曲普坦自由堿可通過XRD譜圖和DSC跡線表征；其制法包括：1）在油狀的依來曲普坦自由堿中，加入第一溶劑，攪拌，得到固體；2）將步驟1）得到的固體溶于第二溶劑，攪拌，滴加水，攪拌，析出固體，得到具晶型a的依來曲普坦自由堿；或?qū)⒉襟E1）得到的固體溶于第三溶劑，靜置，析出固體，得到具晶型b的依來曲普坦自由堿。本發(fā)明的具晶型的依來曲普坦自由堿具有純度高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，通過此自由堿成鹽可得到高產(chǎn)率和高純度的依來曲普坦氫溴酸鹽。
【專利說明】具晶型的依來曲普坦自由堿及其制法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依來曲普坦自由堿及其制法和應(yīng)用，特別是涉及一種具晶型的依 來曲普坦自由堿及其制法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 依來曲普坦（eletriptan)為治療偏頭痛的藥物，化學(xué)名稱為（R)-3-[(l-甲基吡 咯烷-2-基）甲基]-5-(2-苯基磺酰乙基）-IH-吲哚，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種具晶型的依來曲普坦自由堿，其特征在于，選自下述方式中的一種： 1) 所述具晶型的依來曲普坦自由堿通過包括兩個以上X射線衍射峰的X射線衍射圖 樣來表征，其中，所述兩個以上X射線衍射峰，選自在20值為8.84°、11.09°、12. 18°、 14. 39°、16. 36°、16. 10°、16. 76°、17. 74°、18. 97°、19. 64°、20. 43 °、20. 86 °、 21.59°、22.30 °、23.53 °、24.49 °、26.72 °、27.22 °、28.11°、28.52 °、31.01°、 31.74°、32. 27。、32. 98。、33. 93。以及 35. 09° ±0.2° 處的 X 射線衍射峰； 2) 所述具晶型的依來曲普坦自由堿通過包括兩個以上X射線衍射峰的X射線衍射圖 樣來表征，其中，所述兩個以上X射線衍射峰，選自在2 0值為5.18°、8. 79°、10. 32°、 11.05°、12.17°、13.47°、14.33°、15.31°、15.47°、16.11°、16.73°、17.68°、 18.43°、18.94°、19.64°、20.82 °、21.57°、22.28 °、22.86 °、23.35 °、23.50 °、 24.43 °、26.70 °、27.19°、28.02 °、28.64 °、31.12°、31.69°、32.11°、32.94 °、 33.87。、35. 15。、36. 92。以及 38. 03?！?.2。處的 X 射線衍射峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的具晶型的依來曲普坦自由堿，其特征在于：所述具晶型的依來 曲普坦自由堿，具有基本上如圖3或圖5所示的X射線衍射圖。
3. 如權(quán)利要求1所述的具晶型的依來曲普坦自由堿，其特征在于：所述具晶型的依來 曲普坦自由堿還通過DSC跡線來表征，其中，所述DSC跡線包括在98. 78?110. 42°C處的吸 熱峰或所述DSC跡線包括在104. 27?118. 15°C處的吸熱峰。
4. 如權(quán)利要求3所述的具晶型的依來曲普坦自由堿，其特征在于：所述DSC跡線包括 在104. 67±2°C處的吸熱峰或所述DSC跡線包括在111. 96±2°C處的吸熱峰。
5. 如權(quán)利要求1所述的具晶型的依來曲普坦自由堿，其特征在于：所述具晶型的 依來曲普坦自由堿還通過DSC跡線來表征，其中，所述DSC跡線包括在-91. 84±2J/g 或-96. 27±2J/g處的相變焓。
6. 如權(quán)利要求1所述的具晶型的依來曲普坦自由堿，其特征在于：所述具晶型的依來 曲普坦自由堿，具有基本上如圖4或圖6所示的DSC跡線。
7. -種如權(quán)利要求1-6任一項所述的具晶型的依來曲普坦自由堿的制備方法，其特征 在于，包括步驟：
(1) 在油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿中，加入第一溶劑，攪拌，得到固體； (2) 將步驟（1)得到的固體溶于第二溶劑，攪拌，滴加水，攪拌，析出固體，得到具晶型的 依來曲普坦自由堿； 或?qū)⒉襟E（1)得到的固體溶于第三溶劑，靜置，析出固體，得到具晶型的依來曲普坦自 由堿。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：所述步驟（1)中，第一溶劑包括：正己烷、 正庚烷、石油醚、二甲苯中的一種或多種；第一溶劑與油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自 由堿的用量比為：1克油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿/8毫升第一溶劑?1克油 狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿/12毫升第一溶劑；攪拌的方法為：升溫至110? 140°C攪拌1?5小時后，降溫至0°C，攪拌1?5h ; 步驟（2)中，第二溶劑包括：丙酮、乙腈中的一種或其混合物；第二溶劑與油狀的結(jié)構(gòu) 式I所示的依來曲普坦自由堿的用量比為：1克油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿 /3毫升第二溶劑?1克油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿/5毫升第二溶劑；水與 第二溶劑的體積比為3?5:1 ;步驟（2)中，將步驟（1)得到的固體溶于第二溶劑，室溫攪拌 0. 2?lh，滴加水，攪拌2?5h，析出固體，得到具晶型的依來曲普坦自由堿； 步驟（2)中，第三溶劑包括：乙酸乙酯；第三溶劑與油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦 自由堿的用量比為：1克油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿/1毫升第三溶劑?1克 油狀的結(jié)構(gòu)式I所示的依來曲普坦自由堿/3毫升第三溶劑；靜置的時間為2?12h。
9. 一種如權(quán)利要求1-6任一項所述的具晶型的依來曲普坦自由堿的應(yīng)用，其特征在 于：所述具晶型的依來曲普坦自由堿在制備治療偏頭痛藥物中的應(yīng)用。
10. -種藥物組合物，其特征在于：其含有有效量的如權(quán)利要求1-6任一項所述的具晶 型的依來曲普坦自由堿和藥學(xué)上可接受的載體。
11. 一種如權(quán)利要求1-6任一項所述的具晶型的依來曲普坦自由堿的氫溴酸鹽，其特 征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
12. -種如權(quán)利要求11所述的具晶型的依來曲普坦自由堿的氫溴酸鹽的制備方法，其 特征在于，包括步驟： 1) 將如權(quán)利要求1-6任一項所述的具晶型的依來曲普坦自由堿溶于第四溶劑后，在 20?30°C下，往該體系中滴加氫溴酸水溶液與丁酮的混合溶液，攪拌； 2) 過濾，用第四溶劑清洗，得到具晶型的依來曲普坦自由堿的氫溴酸鹽。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于：所述步驟1)中，第四溶劑包括：丁酮；第 四溶劑與具晶型的依來曲普坦自由堿的用量比為：1克具晶型的依來曲普坦自由堿/0.6毫 升第四溶劑?1克具晶型的依來曲普坦自由堿/1毫升第四溶劑；氫溴酸水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為40?48%，且氫溴酸與具晶型的依來曲普坦自由堿的摩爾比為I. 01?1. 20:1 ;氫溴酸水 溶液與丁酮的混合溶液中，丁酮與氫溴酸水溶液的質(zhì)量比為4?6 :1 ;攪拌的時間為2h? 12h ； 步驟2)中，第四溶劑與具晶型的依來曲普坦自由堿的用量比為：1克具晶型的依來曲 普坦自由堿/2毫升第四溶劑?1克具晶型的依來曲普坦自由堿/4毫升第四溶劑。
【文檔編號】C07D403/06GK104341397SQ201310330052
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月31日
【發(fā)明者】李朝龍, 魏彥君, 王 華, 梁浩 申請人:上海威智醫(yī)藥科技有限公司