一種高純度頭孢地嗪及其中間體頭孢地嗪酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的頭孢地嗪酸的制備方法，通過(guò)采用特定溶劑、控制投料比及溶劑用量、采用特殊后處理手段，將原有兩步法制備合為“一鍋法”制備，該方法具有產(chǎn)率高，產(chǎn)品質(zhì)量好等有益效果，其進(jìn)一步制備得到的頭孢地嗪及頭孢地嗪組合物質(zhì)量均優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。
【專利說(shuō)明】一種高純度頭孢地嗪及其中間體頭孢地嗪酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及一種高純度頭孢地嗪及其中間體 頭孢地嗪酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱地嗪（CAS 86329-79-5, Cefodizime disodium)，由德國(guó) Hoeschst 公司開(kāi)發(fā)， 是第一個(gè)具有免疫增強(qiáng)功能的第三代頭孢類抗生素。頭孢地嗪在體外表現(xiàn)為對(duì)革蘭陽(yáng)性 菌、陰性菌均有抗菌活性，對(duì)3 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)頭孢菌素酶和青霉素酶極穩(wěn)定。與大多 數(shù)頭孢類抗生素作用機(jī)理相同，頭孢地嗪通過(guò)影響細(xì)菌細(xì)胞壁形成而達(dá)到抑菌作用，臨床 上多用于鏈球菌屬、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎 炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血癥及中耳炎等疾病的治療。
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于包含如下步驟： (1)將三氟化硼固體溶于有機(jī)溶劑中，投入7-ACA和MMTA，反應(yīng)得到TACS反應(yīng)液； ⑵向步驟⑴所得的TACS反應(yīng)液中加入適量有機(jī)溶劑和極性非質(zhì)子溶劑，并加入AE 活性酯，低溫反應(yīng)得到頭孢地嗪酸反應(yīng)液； (3) 向步驟（2)所得的頭孢地嗪酸反應(yīng)液加入水，分液后水層用不溶于水的有機(jī)溶劑 洗滌，并加酸調(diào)節(jié)pH值5-6,脫色過(guò)濾后得頭孢地嗪酸溶液； (4) 向步驟（3)所得頭孢地嗪酸溶液中加入極性有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)濾液pH值至2. 5-3. 5 結(jié)晶，過(guò)濾后得到頭孢地嗪酸結(jié)晶。 所述步驟⑴中，所述有機(jī)溶劑為乙腈，甲醇，乙醇中任意一種或兩種以任意比例混合 所得的混合溶劑；所述三氟化硼固體為三氟化硼乙腈絡(luò)合物，三氟化硼乙醚絡(luò)合物，三氟化 硼甲醇絡(luò)合物一種或兩種以上以任意比例混合所得的混合物，所述三氟化硼固體的用量以 三氟化硼固體中所含三氟化硼計(jì)與7-ACA的摩爾比為3?5:1。 所述步驟（2)中，有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一種或兩種以上 以任意比例混合所得的混合溶劑，非質(zhì)子性極性溶劑為DMF、DMA、二甲基亞砜、六甲基磷酰 胺、吡啶中的一種或兩種以上以任意比例混合所得的混合溶劑，非質(zhì)子性極性溶劑的用量 為 0. 5 ?1. 5ml 溶劑 /g 7-ACA ; 所述步驟（4)中，所述極性有機(jī)溶劑為丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種 以上以任意比例混合所得的混合溶劑，所述極性有機(jī)溶劑的體積量為7-ACA質(zhì)量的3-8倍。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1)中，7-ACA 與MMTA的摩爾比為1:1?1. 05。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟 (1) 中所述有機(jī)溶劑與三氟化硼固體的體積-質(zhì)量比為100:10?20。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟 ⑵中所述AE活性酯與7-ACA的摩爾比為0. 8?1. 0:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟 (2) 中所述有機(jī)溶劑的量為7. 5ml溶劑/g 7-ACA。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟 ⑵中非質(zhì)子性極性溶劑的用量為lml溶劑/g 7-ACA。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟 (3) 中，分液后水層用不溶于水的有機(jī)溶劑洗滌，并加酸調(diào)節(jié)pH值5. 3?5. 8。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的頭孢地嗪酸的制備方法，其特征在于所述步驟 (4) 中極性有機(jī)溶劑的體積量為7-ACA質(zhì)量的4-6倍。
9. 一種制備頭孢地嗪的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所得頭孢地嗪酸 為原料，其頭孢地嗪制備方法包含如下步驟： (1) 頭孢地嗪酸懸浮于水中，加入一定的助溶劑三乙胺，使其完全溶解； (2) 加入活性炭攪拌，過(guò)濾，濾餅用少量水洗滌； (3) 向脫色后的料液中，加入一定量的異辛酸鈉丙酮溶液。 所述步驟（1)中水的用量為約2ml/g頭孢地嗪酸；所述步驟（3)中異辛酸鈉與頭孢地 嗪酸的摩爾比為2-2. 5:1。
10. -種頭孢地嗪組合物，其特征在于含有權(quán)利要求9制備得到的頭孢地嗪。
【文檔編號(hào)】C07D501/12GK104277053SQ201310279031
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月4日
【發(fā)明者】杜萬(wàn)青, 李富軍, 龐世友 申請(qǐng)人:山東信立泰藥業(yè)有限公司