一種甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及甲硝唑合成清潔生產(chǎn)方法，它屬于藥物有機(jī)合成領(lǐng)域。其內(nèi)容如下：第一，利用甲硝唑合成過程中的中和二母液﹙PH10.5～11.0﹚代替30%氫氧化鈉溶液，用于甲硝唑羥化液的中和反應(yīng)，每批節(jié)省30%氫氧化鈉溶液約200千克，減少中和二的母液﹙PH10.5～11.0﹚的排放量，形成循環(huán)生產(chǎn)，減少環(huán)保處理量，降低生產(chǎn)成本。第二，甲硝唑生產(chǎn)最終母液排放前集中回收處理，母液用硫酸中和至PH5.0～6.0，靜置6小時(shí)以上，經(jīng)離心得到硝基物，回收后的母液送至污水處理站。每批回收硝基物濕品約18千克，降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)保處理量。
【專利說明】一種甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及甲硝唑的生產(chǎn)，具體是指甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]甲硝唑Metronidazole,別名:滅滴靈。屬于國(guó)家基本藥物。為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。具廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用，主要用于治療厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，用于治療阿米巴病和滴蟲性陰道炎。
[0003]目前我國(guó)共有7家藥廠合成甲硝唑原料藥，年總產(chǎn)量約7000噸，50%內(nèi)銷，50%出口。合成工藝路線基本相同，均存在一定程度的環(huán)境污染，環(huán)保治理壓力大，環(huán)保治理成本較高。環(huán)境污染是當(dāng)前制約甲硝唑原料生產(chǎn)的核心問題。
[0004]相關(guān)技術(shù)有:甲硝唑的制備方法申請(qǐng)?zhí)?201210443516.4公開(公告)號(hào)102911122A ；
[0005]甲硝唑生產(chǎn)廢水處理方法申請(qǐng)?zhí)?201110102987.4公開(公告)號(hào)102153240A ；
[0006]甲硝唑合成中羥乙基化工藝的改進(jìn)邱方利陳炳贊馬希升中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志1994，25 (I):7-8 ；
[0007]甲硝唑合成工藝研究何浩明中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志1989,29 (8)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的目的是在甲硝唑傳統(tǒng)合成工藝基礎(chǔ)上，通過循環(huán)生產(chǎn)過程實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)，從源頭抓起減少液體的COD排放量，使環(huán)境污染程度大為降低，環(huán)保治理難度和治理成本均有所下降。同時(shí)降低了生產(chǎn)成本，增加了產(chǎn)品竟?fàn)幜Α?br>
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
[0010]一種甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，甲硝唑的合成以2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧乙烷為原料，首先進(jìn)行羥化反應(yīng)，然后羥化液加水稀釋后進(jìn)行堿液的二次中和處理，物料固液分離得粗濕品甲硝唑，然后粗濕品甲硝唑再精制后結(jié)晶，結(jié)晶后物料固液分離、固體物料純化水洗滌，純化水洗后的固體物料干燥后即得產(chǎn)品甲硝唑，
[0011]甲硝唑合成過程中的第二次中和處理后物料固液分離產(chǎn)生的液體，即中和二母液；甲硝唑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的中和二母液作為第一次中和處理的堿液使用，用于甲硝唑羥化液的第一次中和反應(yīng)。
[0012]甲硝唑生產(chǎn)過程中的結(jié)晶后物料固液分離得到的液體母液及固體物料純化水洗的洗出水合并液稱之為精母液，于甲硝唑生產(chǎn)過程中采用精母液代替稀釋用水，作為羥化液的稀釋液使用。
[0013]中和二母液的一部分用于作為第一步中和的中和液；中和二母液的剩余部分排放前集中進(jìn)行回收處理，母液用酸中和至PH=5.0~6.0，靜置6小時(shí)以上，經(jīng)離心分離得到硝基物和甲硝唑的混合物。
[0014]所述甲硝唑的合成:1)是以2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧乙烷為原料，于甲酸和硫酸的混酸中進(jìn)行羥化反應(yīng)；2)羥化反應(yīng)得到的羥化液加水稀釋后，先經(jīng)堿液一次中和后物料固液離心分離出未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，作為回硝；再經(jīng)堿液二次中和后物料固液離心分離出粗濕品甲硝唑；3)粗濕品甲硝唑再經(jīng)純化水溶解精制后結(jié)晶，結(jié)晶后物料固液離心分離，離心同時(shí)對(duì)得到的固體物料進(jìn)行純化水洗，洗出水與離心得到的液體母液合并稱之為精母液:水洗后的固體物料干燥后即得產(chǎn)品甲硝唑。
[0015]堿液為質(zhì)量濃度28%_32%的氫氧化鈉溶液。
[0016]中和二母液(PH10.5~11.0 )中的堿性成分為氫氧化鈉。
[0017]中和二母液的剩余部分排放前集中進(jìn)行回收處理，母液用酸中和至PH5.0~6.0 ;其中的酸是硫酸或鹽酸。
[0018]硫酸為質(zhì)量濃度40%~98%，鹽酸質(zhì)量濃度20%~37%。
[0019]一種甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其內(nèi)容如下:甲硝唑合成過程中第二次中和母液PH10.5~11.0，其堿性成分為過量的氫氧化鈉并含有少量甲硝唑和硝基物，通過研究，中和二母液可代替30%氫氧化鈉溶液，用于甲硝唑羥化液的第一次中和反應(yīng)，每批節(jié)省30%氫氧化鈉溶液約200Kg，并形成循環(huán)生產(chǎn)，減少排放，降低成本。
[0020]甲硝唑生產(chǎn)最終母液排放前集中進(jìn)行回收處理，母液用硫酸中和至PH5.0~6.0，靜置6小時(shí)以上，經(jīng)離心得到硝基物和少量甲硝唑的混合物，經(jīng)干燥后可套用于下一批生產(chǎn)中。回收后的母液再排至污水處理站。每批回收硝基物濕品約18千克，減少環(huán)保處理量，降低生產(chǎn)成本。
[0021]精母液的循環(huán)使用和精制崗不能使用時(shí)的利用方法如下:_
[0022]在精制罐內(nèi)加入精母液或純化水，投入甲硝唑濕粗品及活性炭，開攪拌，升溫90°C，保溫脫色30分鐘繼續(xù)升溫至98°C，將脫色液趁熱經(jīng)壓濾器壓入結(jié)晶罐內(nèi)，降溫結(jié)晶，分離洗料、干燥、包裝得到甲硝唑成品，精母液及洗料的純化水可以循環(huán)使用多次。
[0023]精母液循環(huán)使用多次被淘汰后，由于精母液中含有少量的甲硝唑和硝基物，若直接排放至污水處理站，增加環(huán)保處理量。被淘汰后精母液可以再轉(zhuǎn)移至前道使用，代替水用于羥化液的稀釋使用，其中含有少量甲硝唑和硝基物得到利用，減少環(huán)保處理量，產(chǎn)品收率提高，降低了生產(chǎn)成本。
[0024]本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了循環(huán)生產(chǎn)和清潔生產(chǎn)，其技術(shù)的核心點(diǎn)如下:
[0025]使用第二次中和母液PH10.5~11.0代替30%氫氧化鈉溶液,用于甲硝唑輕化液的第一次中和反應(yīng)。
[0026]被淘汰后精母液可以再轉(zhuǎn)移至前道使用，代替水用于羥化液的稀釋使用。
[0027]甲硝唑生產(chǎn)最終母液排放前集中進(jìn)行回收處理，得到回收物是:2_甲基-5-硝基咪唑和少量甲硝唑的混合物。
[0028]我公司十分重視環(huán)境保護(hù)，長(zhǎng)期致力于清潔生產(chǎn)工藝研究，尤其“甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法”項(xiàng)目取得重大成果，第一，實(shí)現(xiàn)了清潔生產(chǎn)，減少排放；第二，實(shí)現(xiàn)了循環(huán)生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本；第三，使環(huán)境污染程度大為降低，減小環(huán)保治理壓力，降低環(huán)保治理成本；第四，增加了產(chǎn)品竟?fàn)幜?。本發(fā)明具有較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0029]甲硝唑傳統(tǒng)合成工藝過程如下:
[0030]甲硝唑的生產(chǎn):1)是以2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧乙烷為原料，于甲酸和硫酸的混酸中進(jìn)行羥化反應(yīng)；2)羥化反應(yīng)得到的羥化液先經(jīng)堿液一次中和分離出未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，作為回硝；再經(jīng)堿液二次中和分離出粗濕品甲硝唑；3)粗濕品甲硝唑再經(jīng)溶解精制后結(jié)晶，結(jié)晶后物料固液離心分離，離心同時(shí)對(duì)得到的固體物料進(jìn)行純化水洗，洗出水與離心得到的液體母液合并稱之為精母液:純化水洗后的固體物料干燥后即得產(chǎn)品甲硝唑。
[0031]具體實(shí)施如下:
[0032]A.羥化崗位操作過程
[0033]①配制混酸:將400Kg甲酸、249Kg硫酸分別抽入計(jì)量罐內(nèi)，將甲酸放入混酸罐內(nèi)，在25°C以下將硫酸滴入混酸罐內(nèi)，攪拌均勻待用。
[0034]②羥化反應(yīng):將2-甲基-5-硝基咪唑(簡(jiǎn)稱為硝基物，以下同)565Kg (自制或購(gòu)買的市售的2-甲基-5-硝基咪唑?yàn)樵?65Kg ;或自制或購(gòu)買的市售的2-甲基-5-硝基咪唑?yàn)樵?50Kg、第一步中和過程中回收的2-甲基-5-硝基咪唑?yàn)榛叵?15Kg )投入羥化罐內(nèi)，再放入混酸，開動(dòng)攪拌，轉(zhuǎn)速51r/min，升溫至90±2°C，保溫lOmin，通環(huán)氧乙烷，控制環(huán)氧乙烷流速65~70 kg /h，(壓力為0.15-0.20Mpa)，溫度保持在90±2°C間。環(huán)氧乙烷分四次通入:
[0035]
【權(quán)利要求】
1.一種甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，甲硝唑的合成以2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧乙烷為原料，首先進(jìn)行羥化反應(yīng)，然后羥化液加水稀釋后進(jìn)行堿液的二次中和處理，物料固液分離得粗濕品甲硝唑，然后粗濕品甲硝唑再精制后結(jié)晶，結(jié)晶后物料固液分離、固體物料純化水洗滌，純化水洗后的固體物料干燥后即得產(chǎn)品甲硝唑，其特征在于:甲硝唑合成過程中的第二次中和處理后物料固液分離產(chǎn)生的液體，即中和二母液；甲硝唑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的中和二母液作為第一次中和處理的堿液使用，用于甲硝唑羥化液的第一次中和反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:甲硝唑生產(chǎn)過程中的結(jié)晶后物料固液分離得到的液體母液及固體物料純化水洗的洗出水合并液稱之為精母液，于甲硝唑生產(chǎn)過程中采用精母液代替稀釋用水，作為羥化液的稀釋液使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:中和二母液的一部分用于作為第一步中和的中和液；中和二母液的剩余部分排放前集中進(jìn)行回收處理，母液用酸中和至PH=5.0~6.0，靜置6小時(shí)以上，經(jīng)離心分離得到硝基物和甲硝唑的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:所述甲硝唑的合成:1)是以2-甲基-5-硝基咪唑和環(huán)氧乙烷為原料，于甲酸和硫酸的混酸中進(jìn)行羥化反應(yīng)；2)羥化反應(yīng)得到的羥化液加水稀釋后，先經(jīng)堿液一次中和后物料固液離心分離出未反應(yīng)的2-甲基-5-硝基咪唑，作為回硝；再經(jīng)堿液二次中和后物料固液離心分離出粗濕品甲硝唑；3)粗濕品甲硝唑再經(jīng)純化水溶解精制后結(jié)晶，結(jié)晶后物料固液離心分離，離心同時(shí)對(duì)得到的固體物料進(jìn)行純化水洗，洗出水與離心得到的液體母液合并稱之為精母液:水洗后的固體物料干燥后即得產(chǎn)品甲硝唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:堿液為質(zhì)量濃度30%±2%的氫氧化鈉溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:中和二母液(PH10.5~11.0 )中的堿性成分為氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:中和二母液的剩余部分排放前集中進(jìn)行回收處理，母液用酸中和至PH5.0~6.0 ;其中的酸是硫酸或鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甲硝唑原料藥合成清潔生產(chǎn)方法，其特征在于:硫酸為質(zhì)量濃度40%~98%， 鹽酸質(zhì)量濃度20%~37%。
【文檔編號(hào)】C07D233/94GK104177297SQ201310187972
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】程紹春, 宮潤(rùn)平, 于波 申請(qǐng)人:東港市宏達(dá)制藥有限公司