專利名稱：一種抗腫瘤藥氯尼達明的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及抗腫瘤藥氯尼達明的合成，更具體地說是抗腫瘤藥氯尼達明即1- (2，4_ 二氯芐基)-1Η-吲唑-3-羧酸即氯尼達明的合成方法。
背景技術(shù)：
2010年，國際抗癌聯(lián)盟指出:癌癥已經(jīng)成為嚴重威脅人民健康的“頭號殺手”。我國衛(wèi)生部門最近公布的數(shù)據(jù)顯示，無論是在城市或農(nóng)村，惡性腫瘤己超過了心血管疾病，成為我國居民第一大死因。因此，尋找有效的、適合工業(yè)化生產(chǎn)的抗癌藥物及方法，是當前藥物研究的最重要的領(lǐng)域之一。氯尼達明是吲唑類衍生物，吲唑作為吲哚的生物電子等排體，日益受到藥物研究者的重視
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥氯尼達明的合成方法，其特征在于它是按如下的步驟進行: (1)2，4-二氯溴芐的合成: 在有機溶劑二氯乙烷中，將2，4-二氯甲苯、N-溴代丁二酰亞胺及偶氮二異丁腈按摩爾比1: 1.0-1.8: 0.08-0.12比例混合，攪拌下升溫至50-80°C，保溫2-12小時后停止反應,冷卻至室溫,過濾；母液分別用水、稀氫氧化鈉溶液、飽和亞硫酸鈉溶液各洗滌數(shù)次，分出有機相，蒸餾去除溶劑二氯乙烷，得到淡黃色2，4- 二氯溴芐液體； (2)N-乙酰苯肼的合成: 將一定量冰乙酸與水配制成40-65%水溶液，攪拌下加入苯肼，苯肼與冰乙酸的摩爾比為1: 2.5-4.5，升溫至回流，保溫2-8小時后冷卻至10-30°C，析出黃色固體，過濾，水洗，干燥得白色N-乙酰苯肼； N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的合成: 將N-乙酰苯肼、鹽酸羥胺、無水硫酸鈉及冰乙酸按摩爾比1:2-5: 6-9: 2-4的比例混合，再加入水，升溫至70-100°C，然后加入摩爾量為N-乙酰苯肼1-3倍的水合氯醛，保溫10-30分鐘，溶液溫度控制在40-80°C，冷卻至0-25°C，過濾，水洗，干燥，得淡黃色N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺； IH-吲唑-3-羧酸的合成: 將濃硫酸升溫至20-70°C，分批加入N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺，加完后50-60°C下保溫I小時，然后緩慢升溫至70-100°C，保溫5-40分鐘，然后將反應液滴入裝有一定量冰水的容器中，滴加溫度控制0-40°C，滴畢，升溫至回流，保溫1-5小時后冷卻至室溫，過濾，水洗，干燥得淡黃色固體IH-吲唑-3-羧酸；其中濃硫酸:N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的摩爾比為I:10-40 ； (5)IH-吲唑-3-羧酸的精制: I)將IH-吲唑-3-羧酸粗品與異丙醇按重量份數(shù)比為1: 10-20的比例加于容器中，升溫至回流，活性炭脫色10-30分鐘后，后處理得淺黃色固體；再將該固體與冰乙酸按重量份數(shù)比為I: 10-30的比例混合，升溫回流10-30分鐘，冷卻，過濾，干燥，得白色IH-吲唑-3-羧酸固體；或 ￠:將IH-吲唑-3-羧酸粗品與乙醇按重量份數(shù)比為1: 10-60的比例混合，升溫至全溶活性炭脫色，保溫15-30分鐘后，過濾，母液用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7 8 ;冷卻，過濾，干燥；然后用18%鹽酸調(diào)pH至2 3，冷卻，過濾，烘干得淡黃色固體； 'f:將所得固體與重量份數(shù)10-30倍45%乙醇混合，升溫至全溶，保溫10-30分鐘后，冷卻，過濾，干燥得類白色固體；:f.將: 中所得類白色固體與乙酸按重量份數(shù)比為1: 10-30的比例混合，升溫回流10-30分鐘，冷卻，過濾，干燥得白色IH-吲唑-3-羧酸固體； 氯尼達明的合成: 將IH-吲唑-3-羧酸及氫氧化鈉按摩爾比為1: 1-5的比例混合，再加入水，攪拌下升溫至70-100°C，滴加2，4- 二氯溴芐，3-10min滴畢；其中IH-吲唑-3-羧酸與2，4- 二氯芐溴的摩爾比為1: 1.0-1.6 ;滴完后溫度升至80-100°C，保溫2-5小時后經(jīng)后處理得淡黃色固體，將所得固體加入燒瓶中，加入水，用18%鹽酸調(diào)溶液pH至2 3，攪拌1-3小時后，過濾，干燥，得淡黃色產(chǎn)物；然后將其與冰乙酸加于容器中，加熱回流至全溶，活性炭脫色，保溫15-40分鐘后，趁熱過濾 ，母液冷卻，過濾，干燥，得類白色氯尼達明固體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥氯尼達明的合成方法，它是以2，4-二氯甲苯及苯肼為起始原料，苯肼經(jīng)乙酰化，然后與鹽酸羥胺、水合氯醛反應生成N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺，再在濃硫酸的催化下，重排，縮環(huán)，水解生成1H-吲唑-3-羧酸；2，4-二氯甲苯與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)反應生成2，4-二氯溴芐，然后與1H-吲唑-3-羧酸反應最后生成氯尼達明。本發(fā)明的合成方法具有所需儀器設備簡單，原料易得，成本低，收率高等特點。反應過程中的工業(yè)三廢處理簡單，綠色環(huán)保；所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，單個雜質(zhì)含量低，品質(zhì)高于行業(yè)中同類產(chǎn)品，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D231/56GK103159679SQ20131013285
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月17日
發(fā)明者殷劍, 夏明珠, 董海龍, 丁峰, 徐松 申請人:鹽城格瑞茵化工有限公司