專利名稱：一種制備卡培他濱的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱的制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱(Capecitabine)是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5_氟尿卩密唳的前體藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性作用，可以作為口服細(xì)胞毒性制劑?？ㄅ嗨麨I的結(jié)構(gòu)如下式所示，其本身并無細(xì)胞毒性，但可以在體內(nèi)酶的作用下經(jīng)三步轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶。與卡培他濱代謝相關(guān)的酶在腫瘤組織中的濃度
較正常組織高，從而使其具有對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒性。
權(quán)利要求
1.一種制備卡培他濱的方法，該方法通過以下反應(yīng)式實(shí)現(xiàn):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)的糖苷化反應(yīng)后，先加水淬滅終止反應(yīng)，再加入堿中和路易斯酸水解產(chǎn)生的酸，其中，中和反應(yīng)所用的堿為無機(jī)堿，優(yōu)選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，使用混合溶劑對(duì)所制得的式III所示的化合物進(jìn)行重結(jié)晶處理，其中，所述混合溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選為異丙醇和甲基叔丁基醚的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟3)中，使用鹽酸對(duì)所制得的式IV所示的化合物進(jìn)行洗滌。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，使用單一溶劑對(duì)終產(chǎn)物卡培他濱進(jìn)行重結(jié)晶處理，其中，所述單一溶劑為甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、異丙醚或乙酸乙酯，優(yōu)選為乙酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟I)中，所述硅基化試劑選自六甲基二硅胺烷(HMDS)、三甲基氯硅烷和三甲基碘硅烷中，優(yōu)選為六甲基二硅胺烷(HMDS)；所述催化劑為弱酸性銨鹽，選自氯化銨、硫酸銨和硝酸銨中，優(yōu)選為硫酸銨；所述催化劑的用量為式I所示的化合物的5wt%至20wt%，優(yōu)選為10wt% ;步驟I)的硅基化反應(yīng)中所用的溶劑為高沸點(diǎn)小極性溶劑，選自甲苯和二甲苯中，優(yōu)選為甲苯；步驟I)的硅基化反應(yīng)的溫度為80至200°C，優(yōu)選為100至110°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟2)中，所述路易斯酸選自氯化鋅、四氯化錫和四氯化鈦中，優(yōu)選為四氯化錫；所述路易斯酸的用量為式II所示的化合物的0.5至2倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1.0至1.2倍摩爾當(dāng)量；步驟2)的糖苷化反應(yīng)中所用的溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，選自二氯甲烷(DCM)、I, 2- 二氯乙烷和三氯甲烷中，優(yōu)選為二氯甲烷(DCM);步驟2)的糖苷化反應(yīng)的溫度為O至30°C，優(yōu)選為10至15°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟3)中，所述有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶和二甲氨基吡啶中，優(yōu)選為吡啶；所述有機(jī)堿的用量為式III所示的化合物的0.5至3倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1.5至2.0倍摩爾當(dāng)量；所述鹵甲酸正戊酯選自氯甲酸正戊酯和氟甲酸正戊酯中，優(yōu)選為氯甲酸正戊酯；所述鹵甲酸正戊酯的用量為式III所示的化合物的I至2倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1.2至1.4倍摩爾當(dāng)量；步驟3)中所用的溶劑為極性非質(zhì)子溶劑，選自二氯甲烷(DCM)、1，2-二氯乙烷和三氯甲烷中，優(yōu)選為二氯甲烷(DCM);步驟3)中的反應(yīng)溫度為-20至20°C，優(yōu)選為O至10°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟4)中，所述無機(jī)堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨水 中，優(yōu)選為氫氧化鈉；所述無機(jī)堿的用量為式IV所示的化合物的0.5至5倍摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為2.0至4.0倍摩爾當(dāng)量；步驟4)中的反應(yīng)溫度為-20至20°C，優(yōu)選為O至10°C。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱的制備方法。本發(fā)明提供的制備卡培他濱的方法通過以下反應(yīng)式實(shí)現(xiàn)，并且包括以下步驟1)硅基化反應(yīng)；2)糖苷化反應(yīng)；3)縮合反應(yīng)；和4)水解反應(yīng)。本發(fā)明提供的制備方法能夠提供一種收率高、成本低、且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備卡培他濱的方法，并且可以以總收率54-67%制得符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07H1/00GK103113441SQ201310080489
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月13日
發(fā)明者馮虓, 卓建, 易與斌, 崔英杰 申請(qǐng)人:上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司