專利名稱：一種由1-(4-異丁基苯基)乙醇制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，具體地說本發(fā)明涉及一種由1-(4-異丁基苯基)乙醇(IBPE)制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯的方法。本發(fā)明以1-(4-異丁基苯基)乙醇為原料、以含羰基鈷和聚醚的咪唑類功能化離子液體為催化劑將IBPE氫酯基化反應(yīng)制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯。
背景技術(shù)：
布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非留體消炎鎮(zhèn)痛藥物，自上世紀(jì)七十年代末上市以來，以其療效高，副作用小的特點獲得迅速發(fā)展，成為生產(chǎn)量和使用量最大的消炎解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前工業(yè)生產(chǎn)主要采用Boots法或Darsens法，已公開的專利有US3758544，US3873597, US3960957及中國專利CN1082022A，CN86100855等。此類方法原料來源困難、路線長、收率低、原子經(jīng)濟(jì)性差、污染嚴(yán)重、操作復(fù)雜。由美國Hoechst-Celanese公司與Boots公司聯(lián)合開發(fā)的布洛芬生產(chǎn)BHC工藝(US028514)，是以異丁苯為原料，經(jīng)傅克?；?、催化加氫還原和催化羰基化3步反應(yīng)制得布洛芬工藝路線先進(jìn)。其中羰化反應(yīng)采用PdCl2(PPh3)2作催化劑，溫度130°C，CO壓力16.5MPa，IBPE本身為溶劑或以甲乙酮(MEK)為溶劑的反應(yīng)條件下，在10% 26%的鹽酸介質(zhì)中反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率達(dá)99%，布洛芬選擇性為96%。CN88102150A公開了一種IBPE氫羧基化制備布洛芬的方法，該方法采用的催化劑為PdCl2 (PPh3)2，反應(yīng)溫度為110°C，CO壓力約
3.45MPa，在10% 26%的鹽酸介質(zhì)中反應(yīng)18h，IBPE轉(zhuǎn)化率達(dá)99 %，布洛芬的選擇性為85%。CN1289759A公開了一種α-芳基乙醇羰化反應(yīng)制備α -芳基丙酸及其酯的方法。該發(fā)明采用高分子負(fù)載型雙金 屬催化劑PVP-PdCl2-MClx(M可以是Cu、N1、Co、Fe)，在有機(jī)磷配體、酸性介質(zhì)、CO及溶劑存在下，羰基化反應(yīng)制得α-芳基丙酸或α-芳基丙酸酯。α-芳基丙酸酯水解可制得α -芳基丙酸(如布洛芬)。Seayad等報道了一種由IBPE氫羧基化制備布洛芬的新方法，該方法采用PdCl2-(PPh3)2/TsOH/LiCl作催化劑，MEK為溶劑，反應(yīng)溫度為115°C，C0壓力5.4MPa，布洛芬的選擇性大于95%，并有較高的反應(yīng)活性(TOF = UOOtT1)(Jayasree, S ；Seayad, A ；Chaudgari, R V.Catal Lett, 2000, 2:203)。以上BHC工藝的羰基化步驟所用催化劑為均為鈀膦催化體系，一般未提及催化劑的回收和循環(huán)使用，或循環(huán)使用過程活性下降明顯。另外貴金屬鈀價格昂貴，且該均相催化體系回收困難。本發(fā)明采用含羰基鈷和聚醚的咪唑類離子液體為催化劑進(jìn)行IBPE氫酯基化制備2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯，不僅避免了使用價格昂貴的Pd貴金屬和有毒膦配體，并且催化劑可以高效回收和重復(fù)使用，催化活性保持穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以1-(4-異丁基苯基)乙醇為原料，以含羰基鈷和聚醚的咪唑類功能化離子液體為催化劑，在反應(yīng)溫度為80 150°C、CO壓力3.0 8.5MPa、反應(yīng)時間為15 20h的條件下進(jìn)行IBPE氫酯基化制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有氫酯基化反應(yīng)均相催化體系催化劑使用價格昂貴的Pd貴金屬和有毒膦配體，催化劑難以回收和重復(fù)使用的缺點，提供一種具有實用價值的由1-(4-異丁基苯基)乙醇?xì)漉セ苽?-(4-異丁基苯基)丙酸酯的方法。該發(fā)明具有不使用貴金屬、催化劑可以高效回收和重復(fù)使用、催化活性保持穩(wěn)定的優(yōu)點。本發(fā)明通過選用含羰基鈷和聚醚的咪唑類功能化離子液體催化劑在適當(dāng)促進(jìn)劑、溶劑條件下將1-(4-異丁基苯基)乙醇與CO、烷基醇進(jìn)行氫酯基化反應(yīng)制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯。本發(fā)明中氫酯基化反應(yīng)的反應(yīng)物為1-(4-異丁基苯基)乙醇(IBPE)、低碳烷基醇(如甲醇、乙醇等)、一氧化碳,反應(yīng)一般在高壓釜中進(jìn)行。CO壓力2.0 9.0MPa,反應(yīng)時間12 20h，反應(yīng)溫度為80 150°C，優(yōu)選90 130°C。本發(fā)明中所述的含羰基鈷和聚醚咪唑類功能化離子液體催化劑為-聚乙二醇咪唑四羰基鈷離子液體[H(OCH2CH2)nRim] Co (CO) 4，其中引入到咪唑側(cè)鏈的聚醚鏈平均鏈長(《~)值為5 50，優(yōu)選為8 30 ;咪唑側(cè)鏈的取代基R為乙基、丙基或丁基。本發(fā)明中催化劑制備包括四羰基鈷鉀(KCo(CO)4)的制備、聚醚咪唑類離子液體的制備以及二者進(jìn)行離子交換制備聚乙二醇咪唑四羰基鈷離子液體三個過程。其中四羰基鈷鉀由氯化鈷、硼氫化鉀在甲醇溶劑中通入一氧化碳條件下制備。側(cè)鏈含聚醚的咪唑類離子液體是由咪唑、環(huán)氧乙烷在溶劑中氮氣氣氛下反應(yīng)然后與氯代烴反應(yīng)制備。含聚醚的咪唑類離子液體與四羰基鈷鉀離子交換制備聚乙二醇咪唑四羰基鈷離子液體[H(OCH2CH2)nRim]Co (CO)4是在高壓釜中CO氣氛條件下完成的。本發(fā)明中1-(4-異丁基苯基)乙醇?xì)漉セ磻?yīng)是在有機(jī)溶劑中和促進(jìn)劑作用下進(jìn)行的，優(yōu)選的促進(jìn)劑為咪唑或吡啶。有機(jī)溶劑一般為烷烴或芳烴。本發(fā)明中催化體系與 反應(yīng)產(chǎn)物的分離將反應(yīng)體系將至室溫后分相傾析的方法來實現(xiàn)。本發(fā)明實施過程步驟如下:在不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入烴類溶劑、[H(OCH2CH2) nRim] Co (CO)4催化劑、鹽酸、促進(jìn)劑、原料1-(4-異丁基苯基)乙醇和原料烷基醇，CO置換三次，通CO升壓，開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度90 130°C，反應(yīng)壓力2.0 8.0MPa,當(dāng)CO壓力不再下降后，停止反應(yīng)。冷卻，將反應(yīng)產(chǎn)物移出反應(yīng)器，靜置分層。下層催化劑相可以繼續(xù)循環(huán)使用，取上層少許液體樣品氣相色譜分析，用以計算過程原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物收率。催化劑制備在不銹鋼高壓釜中進(jìn)行:在高壓釜中加入一定比例的咪唑、環(huán)氧乙烷和溶劑，用氮氣(N2)置換三次，室溫下攪拌2h后于60°C反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶劑至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L1),通過質(zhì)量衡算計算 -。按照η(氯代烴):Ii(L1)=S: 1，將反應(yīng)物加入高壓反應(yīng)釜中在N2氣氛下，加熱反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾得氯代-1-R-3-聚乙二醇咪唑(L2)。在高壓釜中加入與L2等摩爾量的KCo (CO)4在CO氣氛下二者進(jìn)行離子交換反應(yīng)得到墨綠色油狀液體[H (OCH2CH2) nRim] Co (CO) 4催化劑。
具體實施例方式實施例1
在75mL經(jīng)深度冷凍的不銹鋼高壓釜中加入20mL溶劑正己烷，2g咪唑、12g環(huán)氧乙烷，用氮氣(N2)置換三次，室溫下攪拌2h后于60°C C反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶劑至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L1),通過質(zhì)量衡算計算和16。按照η(氯代正丁烷):Ii(L1)=5: I，將反應(yīng)物加入高壓反應(yīng)釜中，N2置換三次后升壓至0.6MPa，于90°C水浴加熱反應(yīng)10h，減壓蒸餾得氯代-1-丁基-3-聚乙二醇咪唑(L2)。在高壓釜中加入與L2等摩爾量的自制 KCo (CO) 4，250C，2.0MPa CO,反應(yīng) 4h 得墨綠色油狀液體[H (OCH2CH2) nbim] Co (CO) 4 催化劑。在75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入lmL36 %鹽酸、IOmL正庚烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g 甲醇(60mmol)、5.34gl_(4_異丁基苯基)乙醇 IBPE(30mmol)及所合成的[H(OCH2CH2) nbim] Co (C0)44.78g(5mmol)，⑶置換三次，然后通CO升壓，并開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度125 130°C，反應(yīng)壓力6.0MPa，反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，將反應(yīng)產(chǎn)物移出反應(yīng)器，靜置分層。取上層少許液體樣品進(jìn)行氣相色譜分析其每個組分含量和GC-MS分析確定產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)，根據(jù)色譜分析結(jié)果計算IBPE的轉(zhuǎn)化率為100%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為84%。實施例2將實施例1中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，另行加入lmL36 %鹽酸、IOmL正庚燒、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34gl-(4-異丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)，上釜，CO置換三次，通CO升壓，開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度125 130°C，反應(yīng)壓力6.0MPa，反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn)化率為99.5 %，2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為85 %。實施例3將實施例2中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，另行加入lmL36 %鹽酸、IOmL正庚燒、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34gl-(4-異丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)，CO置換三次，開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度125 130°C，反應(yīng)壓力6.0MPa，反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn)化率為99.6 %，2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為85 %。實施例4將實施例3中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)爸中，另行加入lmL36 %鹽酸、IOmL甲苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、2.3g乙醇(50mmol)、5.34gl-(4-異丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)，CO置換三次，開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度125 130°C，反應(yīng)壓力6.0MPa，反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn)化率為99.5%，2-(4-異丁基苯基)丙酸乙酯的收率為83%。實施例5將實施例4中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，其他條件同實施例1進(jìn)行試驗，IBPE的轉(zhuǎn)化率為99.3%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為86%。實施例6將實施例5中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，另行加入 lmL36% 鹽酸、IOmL 苯、0.5Ig 咪唑(7.SmmoI)、3.6g 丙醇(60mmol)，5.34gl_ (4-異丁基苯基)乙醇IBPE (30mmol)，CO置換三次，然后通CO升壓，并開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度125 130°C，反應(yīng)壓力6.0MPa，反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE轉(zhuǎn)化率為99.3 %，2- (4-異丁基苯基)丙酸丙酯收率為82 %。實施例7將實施例6中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，其他條件同實施例1進(jìn)行試驗，IBPE的轉(zhuǎn)化率為99.4%，2-(4_異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為85%。實施例8將實施例1的原料甲醇改為乙醇2.3g，其他條件同實施例1進(jìn)行試驗，IBPE的轉(zhuǎn)化率為97.8%，2-(4-異丁基苯基)丙酸乙酯的收率為83.2%。實施例9在75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入lmL36 %鹽酸、IOmL 二甲苯、0.6g吡啶(7.5mmol)、3.7g 丁酉享(50mmol)、5.34gl_(4_ 異丁基苯基)乙醇 IBPE(30mmol)及所合成的[H(OCH2CH2) nbim] Co (CO) 44.78g(5mmol)，CO置換三次，開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度135 140°C，反應(yīng)壓力4.0 4.5MPa，反應(yīng)15h。IBPE的轉(zhuǎn)化率為97%，2-(4-異丁基苯基)丙酸異丁酯的收率為81%。實施例10在實施例1的反應(yīng)溫度125 130°C改為為90 100°C，反應(yīng)壓力6.0MPa改為
8.0 8.5MPa，其他條件同實施例1進(jìn)行試驗，IBPE的轉(zhuǎn)化率為95%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為88%。
·
實施例11在75mL經(jīng)深度冷凍的不銹鋼高壓釜中加入20mL溶劑正己烷，2g咪唑、27g環(huán)氧乙烷，用氮氣(N2)置換三次，室溫下攪拌2h后于60°C反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶劑至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L1),通過質(zhì)量衡算計算 '=25。按照η (溴乙烷):Ii(L1)=S: 1，將反應(yīng)物加入高壓反應(yīng)釜中，N2置換三次后升壓至0.6MPa，于90°C水浴加熱反應(yīng)10h，減壓蒸餾得氯代-1- 丁基-3-聚乙二醇咪唑(L2)。在高壓釜中加入與L2等摩爾量的自制KCo (CO) 4，25°C, 2.0MPa CO，反應(yīng) 4h 得墨綠色油狀液體[H(OCH2CH2)nbim]Co (CO)4 催化劑。在75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入lmL36 %鹽酸、IOmL 二甲苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g 甲酉享(60mmol)、5.34gl_(4-異丁基苯基)乙醇 IBPE (30mmol)及所合成的[H (OCH2CH2) nbim] Co (CO) 45.47g (5mmol)，上釜，CO置換三次，開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度105 110°C，反應(yīng)壓力8.0MPa，反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn)化率為96 %，2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為87 %。實施例12將實施例11中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，另行加入lmL36%鹽酸、IOmL辛烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34gl-(4-異丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)，上釜，CO置換三次，然后通CO升壓，并開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度105 110°C，反應(yīng)壓力8.0MPa，反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn)化率為93%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為83%。實施例13
將實施例12中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，其他條件同實施例1進(jìn)行試驗。IBPE的轉(zhuǎn)化率為91%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為85%。實施例14在75mL經(jīng)深度冷凍的不銹鋼高壓釜中加入20mL溶劑正己烷，2g咪唑、8g環(huán)氧乙烷，用氮氣(N2)置換三次，室溫下攪拌2h后于60°C反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶劑至恒重，得3-聚乙二醇咪唑(L1),通過質(zhì)量衡算計算 -=6。按照η (氯代丙烷):Ii(L1)=S: 1，將反應(yīng)物加入高壓反應(yīng)釜中，N2置換三次后升壓至0.6MPa，于90°C水浴加熱反應(yīng)10h，減壓蒸餾得氯代-1- 丁基-3-聚乙二醇咪唑(L2)。在高壓釜中加入與L2等摩爾量的自制KCo (CO) 4，25°C, 2.0MPa CO，反應(yīng) 4h 得墨綠色油狀液體[H(OCH2CH2)nbim]Co (CO)4 催化劑。在75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中加入lmL36 %鹽酸、IOmL 二甲苯、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g 甲醇(60mmol)、5.34gl_(4_異丁基苯基)乙醇 IBPE(30mmol)及所合成的[H (OCH2CH2) nbim] Co (CO) 45.47g (5mmol)，上釜，CO置換三次，然后通CO升壓，并開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度105 110°C，反應(yīng)壓力8.0MPa，反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，將反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn)化率為100%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為82%。實施例15將實施例15中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，另行加入lmL36 %鹽酸、IOmL異辛烷、0.51g咪唑(7.5mmol)、1.92g甲醇(60mmol)、5.34gl-(4-異丁基苯基)乙醇IBPE(30mmol)，上釜，CO置換三次，然后通CO升壓，并開啟加熱和攪拌，保持反應(yīng)溫度105 110°C，反應(yīng)壓力8.0MPa，反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，將反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層。IBPE的轉(zhuǎn) 化率為94%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為80%。實施例16將實施例15中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，其他條件同實施例15進(jìn)行試驗。IBPE的轉(zhuǎn)化率為92%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為82%。實施例17將實施例16中靜置分層得到的下層催化劑溶液轉(zhuǎn)移到75mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，其他條件同實施例15進(jìn)行試驗。IBPE的轉(zhuǎn)化率為91%，2-(4-異丁基苯基)丙酸甲酯的收率為80%。
權(quán)利要求
1.一種由I-(4-異丁基苯基)乙醇制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯的方法，其特征在于采用含羰基鈷和聚醚的咪唑類功能化離子液體催化劑將I-(4-異丁基苯基)乙醇與CO和烷基醇?xì)漉セ磻?yīng)制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯，并將該功能化離子液體催化劑通過將反應(yīng)體系冷卻至室溫后分相傾析的方法回收循環(huán)使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于催化劑為含羰基鈷和聚醚的咪唑類功能化離子液體聚乙二醇咪唑四羰基鈷{[H(OCH2CH2)nRim]Co (CO)J。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于1-(4-異丁基苯基)乙醇?xì)漉セ磻?yīng)是在促進(jìn)劑作用下進(jìn)行的，優(yōu)選的促進(jìn)劑為咪唑或吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于1_(4-異丁基苯基)乙醇?xì)漉セ磻?yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，有機(jī)溶劑一般為烷烴或芳烴，優(yōu)選的溶劑為庚烷、辛烷、苯、甲苯或二甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于與1-(4-異丁基苯基)乙醇發(fā)生氫酯基化反應(yīng)的烷基醇為低碳烷基醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于催化劑的回收循環(huán)是通過將反應(yīng)體系冷卻至室溫后分相傾析的方法來完成的。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的咪唑類功能化離子液體{[H(OCH2CH2)nRim]Co (CO)J催化劑中引入到咪唑側(cè)鏈的聚醚鏈平均鏈長(/ )值為5 50，優(yōu)選為8 30 ;咪唑側(cè)鏈的取代基R為乙基、丙基或丁基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由1-(4-異丁基苯基)乙醇(IBPE)制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯的方法。本發(fā)明以含羰基鈷和聚醚的咪唑類功能化離子液體為催化劑將1-(4-異丁基苯基)乙醇與一氧化碳和烷基醇?xì)漉セ磻?yīng)制備2-(4-異丁基苯基)丙酸酯。該方法避免了貴金屬的使用，催化活性好，催化體系易分離，可循環(huán)使用。
文檔編號C07C67/08GK103254070SQ20131004789
公開日2013年8月21日 申請日期2013年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月3日
發(fā)明者呂志果, 郭振美, 聶濤, 陳強(qiáng), 王志會 申請人:青島科技大學(xué)