專利名稱：1,8-二羰基-4,5-環(huán)氧化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿利克倫中間體1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿利克倫半富馬酸鹽(Aliskiren Hemifumarate,結(jié)構(gòu)式如下所示)是諾華(Novartis)公司研發(fā)的一種新型、安全、有效的非肽類直接口服腎素抑制劑，主要用于治療高血壓。2007年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)其上市，其單用或與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(如雷米普利)、血管緊張素II (ANG II)受體抑制劑(如纈沙坦)和噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，降壓效果良好，病人耐受性良好，半衰期長，具有腎臟保護(hù)和減輕左心室肥厚作用，對于長期控制血壓及改善心腦血管疾病有潛在益處。專家預(yù)測，2012年其銷售額將達(dá)到15
億美元。
權(quán)利要求
1.1，8- 二羰基-4，5-環(huán)氧化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物，其特征在于， X各自獨立地為-OR1、-N (R2) R3、-N (R4) OR5、4 (R)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基或4 (S)-芐基-噁唑烷-2-酮-3-基； R\R4和R5分別為直鏈或支鏈C^C3烷基；R2和R3分別為H、直鏈或支鏈C^C3烷基或芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物，其特征在于， X 同時為-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2-C6H5)2、-N(CH3)OCH3 或 4(S)_ 芐基-噁唑烷-2-酮-3-基。
4.權(quán)利要求廣3中任一項所述的1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法選自以下路線中的任意一種 路線1:包括以下步驟
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物的制備方法，其特征在于，所述過氧化試劑選自C1I6烷基過氧化物、過氧羧酸、雙氧水和臭氧中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物的制備方法，其特征在于，所述過氧化試劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸和雙氧水中。
7.根據(jù)權(quán)利要求4飛中任一項所述的1，8-二羰基-4，5-環(huán)氧化合物的制備方法，其特征在于， 路線I中 步驟(I)中，所述反應(yīng)的溫度為-80°C 30°C ;所述反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反應(yīng)的時間為3 24小時； 步驟(2)中，所述反應(yīng)的溶劑選自水、甲醇、乙醇、四氫呋喃及其混合物中；所述反應(yīng)的溫度為-1(T80°C ;所述反應(yīng)的時間為3 24小時； 步驟(3)中，所述反應(yīng)的溫度為-1(T80°C ;所述反應(yīng)的時間為3 24小時；步驟(4)中，所述反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反應(yīng)的溫度為-1(T80°C ;所述反應(yīng)的時間為3 24小時； 路線2中 步驟(I)中，所述反應(yīng)的溫度為-1(T8(TC;所述反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反應(yīng)的時間為3 24小時； 步驟(2)中，所述反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反應(yīng)的溫度為-1(T80°C ;所述反應(yīng)的時間為3 24小時； 路線3中 所述反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚及其混合物中；所述反應(yīng)的溫度為-1(T80°C ;所述反應(yīng)的時間為3 24小時。
8.一種制備阿利克侖關(guān)鍵中間體疊氮內(nèi)酯化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備阿利克侖關(guān)鍵中間體疊氮內(nèi)酯化合物的方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、水及其混合物中；所述反應(yīng)的溫度為-1(T120°C ;所述反應(yīng)的時間為3 24小時。
10.一種制備阿利克侖的方法，其特征在于，所述方法是以權(quán)利要求8或9所述方法制備的關(guān)鍵中間體疊氮內(nèi)酯化合物3為原料制備得到阿利克侖。
全文摘要
本發(fā)明涉及1,8-二羰基-4,5-環(huán)氧化合物及其制備方法。所述1,8-二羰基-4,5-環(huán)氧化合物的結(jié)構(gòu)式如式1所示。所述化合物1經(jīng)疊氮取代一步開環(huán)并環(huán)合，可以高選擇性、高收率地獲得阿利克侖的關(guān)鍵中間體疊氮內(nèi)酯化合物。
文檔編號C07D301/12GK103059012SQ201310040489
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月30日
發(fā)明者潘仙華, 劉烽, 李洪明, 黃瑞, 李一鳴, 張群輝, 鄧飛, 陳文斌 申請人:浙江海翔藥業(yè)股份有限公司