專利名稱：一種重要醫(yī)藥化工中間體色胺合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及色胺的一種合成方法。
背景技術(shù)：
色胺(Tryptamine),化學(xué)名為3_(2_胺乙基)卩引哚,是一種在藥物化學(xué)合成中運(yùn)用很廣泛的原料，如用于合成吲哚類生物堿長春胺、長春西汀等，具體過程是以色胺與3-乙基-2-吡喃酮反應(yīng)得吲哚四環(huán)衍生物，再與丙酮酸乙酯活性酯反應(yīng)得到長春胺乙酯，以對(duì)甲苯磺酸脫水既得消旋阿撲長春胺酸乙酯，以柱層析分離得到單一構(gòu)型長春西汀，總產(chǎn)率41%左右；同時(shí)色胺也是一種重要的生化試劑。公開報(bào)道的色胺合成方法主要有:色氨酸經(jīng)265°C高溫、N2保護(hù)下脫羧獲得色胺；該方法原料易得、成本較低，但具有耗能大、所用溶劑不易回收、收率僅63%。后徐繼有在安徽化工1986:16-21上報(bào)道了以苯胺和丙二酸二乙酯為原料經(jīng)多步反應(yīng)獲得色胺的方法。該方法路線冗長繁瑣、副反應(yīng)較多、收率僅30%，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。目前業(yè)界比較認(rèn)可的合成方法是以吲哚為原料經(jīng)維爾斯邁爾反應(yīng)得到吲哚-3-甲醛，然后與硝基甲烷反應(yīng)得3-(2-硝基乙烯基)吲哚，最后經(jīng)鈀炭加氫或氫化鋁鋰加熱回流還原得3-(2-胺乙基)吲哚。但這些方法對(duì)設(shè)備要求高或所用試劑活性太高、危險(xiǎn)性太強(qiáng)，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，且收率不到80%，溶劑量消耗過高造成環(huán)境污染。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供一種條件溫和、操作方便、收率高、質(zhì)量好、能耗低的適合工業(yè)化生產(chǎn)的色胺的優(yōu)化合成工藝。本發(fā)明的目的是這樣達(dá)到的，一種色胺的合成方法，其是將吲哚溶于極性非質(zhì)子性溶劑中，在鹵化磷的催化下與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，然后加無機(jī)堿水溶液反應(yīng)得吲哚-3-甲醛；將吲哚-3-甲醛與硝基甲烷在非質(zhì)子性溶劑中由乙酸鹽催化縮合反應(yīng)得3-(2-硝基乙烯基)吲哚；將3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑的混合體系中，經(jīng)金屬復(fù)氫化物-金屬鹽/碘/路易斯酸體系還原得色胺粗品；色胺粗品經(jīng)純化得色胺成品。在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的吲哚與N，N-二甲基甲酰胺的反應(yīng)溫度為40°C,加無機(jī)堿水溶液反應(yīng)為回流反應(yīng)，且無機(jī)堿水溶液的量以反應(yīng)液pH為8最宜。在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的鹵化磷為三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；吲哚與鹵化磷的摩爾比為1: 1.1-1.2。在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，將吲哚溶于極性非質(zhì)子溶劑中所指的極性非質(zhì)子溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺；N，N_ 二甲基甲酰胺既為反應(yīng)底物又為反應(yīng)介質(zhì)，其體積與吲哚的質(zhì)量比為3: I。在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，將吲哚-3-甲醛與硝基甲烷在非質(zhì)子性溶劑中由乙酸鹽催化縮合反應(yīng)得3-(2-硝基乙烯基)吲哚中所用的非質(zhì)子性溶劑是指二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳；所述的乙酸鹽為乙酸銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鉛或者乙酸鋅。在本發(fā)明的還一個(gè)具體的實(shí)施例中，將3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑的混合體系中所指的質(zhì)子溶劑主要為醇，如甲醇、乙醇或者丙醇；極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃或者二氧六環(huán)。在本發(fā)明的更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，金屬復(fù)氫化物是指硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或者硼氫化鈣；金屬鹽為硫酸銅；路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鋰或者氯化鎳。在本發(fā)明的進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的純化方法為用混合溶劑重結(jié)晶，所用溶劑為小極性溶劑，而所述的小極性溶劑為石油醚、環(huán)己烷、正己烷、甲苯或者二甲苯。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:1、通過調(diào)節(jié)第一步維爾斯邁爾反應(yīng)的反應(yīng)條件，使得催化劑鹵化磷和N，N-二甲基甲酰胺的用量達(dá)到相對(duì)最少的量，同時(shí)保證了收率及純度。2、第二步縮合反應(yīng)改用非質(zhì)子溶劑做反應(yīng)介質(zhì)，避免了直接用高沸點(diǎn)的硝基甲烷，提高了原子利用率且所用溶劑可以回收利用，降低反應(yīng)成本。第三步還原反應(yīng)改用金屬復(fù)氫化物-金屬鹽/碘/路易斯酸體系做還原劑，使得反應(yīng)條件溫和、可操作性強(qiáng)、易于工業(yè)化生產(chǎn)；反應(yīng)介質(zhì)改用質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶的混合體系，有利于形成均相反應(yīng)體系，而醇類質(zhì)子性溶劑又可以提高金屬復(fù)氫化物的還原能力，最終使得反應(yīng)順利進(jìn)行且副產(chǎn)物少、收率高、純度好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。4、整個(gè)反應(yīng)所用原料廉價(jià)易得、條件溫和、操作方便、收率好，總收率最高可達(dá)85.65% ;反應(yīng)所用溶劑均可回收套用,環(huán)境污染程度低。
圖1為色胺的合成反應(yīng)式
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:吲哚-3-甲醛⑴的制備向比的三口燒瓶中加入1501^(142.28，1.9411101)1^二甲基甲酰胺(DMF)，置于冰鹽浴中降至(TC，緩慢滴加43mL(72.0Og,0.47mol)三氯氧磷(POCl3)，并攪拌20min。將50.0Og (0.43mol)吲哚溶于50mL DMF中，于冰鹽浴下滴加到反應(yīng)瓶中，升溫至40°C，待反應(yīng)液變?yōu)椴煌该鳌ⅫS色膏狀時(shí)停止加熱。于冰浴下向反應(yīng)瓶中加500g碎冰，得櫻桃紅澄清溶液；用30%的NaOH水溶液調(diào)pH至8，充分?jǐn)嚢柘录訜峄亓?，反?yīng)Ih ;冷卻至室溫，有白色針晶體析出。置于4°C過夜，過濾所得固體用乙醇和水的混合溶液重結(jié)晶，真空干燥得類白色晶體60.82g，收率98%。本實(shí)施例的反應(yīng)式如下，其中(I)表示吲哚-3-甲醛。實(shí)施例2:3-(2-硝基乙烯基)B引哚(II)的制備向IOOmL的三口燒瓶中加入25mL 二氯甲烷、1.6mL(l.83g，0.03mol)硝基甲烷(CH3N02)和 0.50g(6.49mmol)的乙酸銨(CH3C00NH4)，攪拌條件下加入 5.0Og (0.03mol)的吲哚-3-甲醛，然后緩慢升溫至80°C，薄層色譜監(jiān)測至反應(yīng)完全。水洗兩遍，減壓蒸餾回收二氯甲烷得亮黃色顆粒狀固體6.16g，收率95%。產(chǎn)物直接用于下步反應(yīng)。本實(shí)施例的反應(yīng)式如下，其中(II)表示3-(2-硝基乙烯基)吲哚。實(shí)施例3:3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制備向IOOmL干燥的圓底燒瓶中加入2.87g(53.17mmol)硼氫化鉀、0.05g(0.26mmol)硫酸銅、40mL四氫呋喃-乙醇，向其中逐漸加入由5.0Og (26.59mol) 3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶解于IOmL四氫呋喃-乙醇溶液中，50°C下磁力攪拌反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程.。原料消失后，減壓濃縮至干，粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，依次以飽和鹽水和水洗，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗品用石油醚-乙酸乙酯混合溶劑重結(jié)晶，得3.85g白色固體，收率90%。mpll7-118°C。純度99% (HPLC歸一化法)。本實(shí)施例的反應(yīng)式如下，其中(III)表示色胺。實(shí)施例4:3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制備向IOOmL干燥的圓底燒瓶中加入2.01g(53.17mmol)硼氫化鈉、0.05g(0.26mmol)硫酸銅、40mL四氫呋喃-乙醇，向其中逐漸加入由5.0Og (26.59mol) 3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶解于IOmL四氫呋喃-乙醇溶液中，50°C下磁力攪拌反應(yīng)，用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程.。原料消失后，加入5% 醋酸終止反應(yīng)，減壓濃縮至干，粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，依次以飽和鹽水和水洗，硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，粗品用石油醚-乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得3.87g 白色固體，收率 91 %。mpll7-118°C。純度 98.5% (HPLC 歸一化法)。實(shí)施例5:3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制備在同實(shí)施例3的操作過程中將0.05g的硫酸銅改為相同摩爾的0.035g三氯化鋁(0.26mmol)，同實(shí)施例3操作，反應(yīng)現(xiàn)象相似，得3- (2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.89g，收率 91.39%。mpll7-118°C。純度 99% (HPLC 歸一化法)。實(shí)施例6:3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制備在同實(shí)施例4的操作過程中將0.05g的硫酸銅改為相同摩爾的0.035g三氯化鋁(0.26mmol)，同實(shí)施例4操作，反應(yīng)現(xiàn)象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.92g，收率 92%。mpll7-118°C。純度 99% (HPLC 歸一化法)。實(shí)施例7:3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制備在同實(shí)施例3的操作過程中將0.05g的硫酸銅改為相同摩爾的0.033g碘(0.26mmol)，同實(shí)施例3操作，反應(yīng)現(xiàn)象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.67g，收率 86.3%。mpll7-118°C。純度 99% (HPLC 歸一化法)。實(shí)施例8:3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)的制備 在同實(shí)施例4的操作過程中將0.05g的硫酸銅改為相同摩爾的0.033g碘(0.26mmol)，同實(shí)施例4操作，反應(yīng)現(xiàn)象相似，得3-(2-胺乙基)吲哚(III，色胺)3.75g，收率 88%。mpll7-118°C。純度 99% (HPLC 歸一化法)。本發(fā)明所列舉的各原料及溶劑都能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，收率在80% -86%之間，純度>98 % (HPLC歸一化法)， 在此就不一一列舉實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種重要醫(yī)藥化工中間體色胺合成工藝，其特征在于是將吲哚溶于極性非質(zhì)子性溶劑中，在鹵化磷的催化下與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，然后加無機(jī)堿水溶液反應(yīng)得吲哚-3-甲醛；將吲哚-3-甲醛與硝基甲烷在非質(zhì)子性溶劑中由乙酸鹽催化縮合反應(yīng)得3-(2-硝基乙烯基)吲哚；將3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑的混合體系中，經(jīng)金屬復(fù)氫化物-金屬鹽/碘/路易斯酸體系還原得色胺粗品；色胺粗品經(jīng)純化得色胺成品。
2.根據(jù)專利要求I所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的吲哚與N，N-二甲基甲酰胺的反應(yīng)溫度為40°C,加無機(jī)堿水溶液反應(yīng)為回流反應(yīng)，且無機(jī)堿水溶液的量以反應(yīng)液pH為8最宜。
3.根據(jù)專利要求I所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的鹵化磷為三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；無機(jī)堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸氫鉀；吲哚與鹵化磷的摩爾比為1: 1.1-1.2。
4.根據(jù)專利要求1所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的將吲哚溶于極性非質(zhì)子溶劑中所指的極性非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲基甲酰胺既為反應(yīng)底物又為反應(yīng)介質(zhì)，其體積與吲哚的質(zhì)量比為3: I。
5.根據(jù)專利要求I所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的將吲哚-3-甲醛與硝基甲烷在非質(zhì)子性溶劑中由乙酸鹽催化縮合反應(yīng)得3-(2-硝基乙烯基)吲哚中所用的非質(zhì)子性溶劑是指二氯甲烷、氯仿或者四氯化碳；所述的乙酸鹽為乙酸銨、乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鉛或者乙酸鋅。
6.根據(jù)專利要求I所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的將3-(2-硝基乙烯基)吲哚溶于質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑的混合體系中所指的質(zhì)子溶劑主要為醇，如甲醇、乙醇；極性非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃或者二氧六環(huán)。
7.根據(jù)專利要求I所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的金屬復(fù)氫化物是指硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或者硼氫化鈣；金屬鹽為硫酸銅；路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼、氯化鋅、氯化鋰或者氯化鎳。
8.根據(jù)專利要求I所述的色胺的合成方法，其特征在于所述的純化方法為用混合溶劑重結(jié)晶，所用溶劑為小極性溶劑，而所述的小極性溶劑為石油醚、環(huán)己烷、正己烷、甲苯或者二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥化工中間體色胺的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。其是以吲哚為原料經(jīng)維爾斯邁爾反應(yīng)得到吲哚-3-甲醛，然后與硝基甲烷反應(yīng)得3-(2-硝基乙烯基)吲哚，最后經(jīng)還原得色胺；主要特征在于反應(yīng)過程中原子利用率高、溶劑可回收套用、對(duì)環(huán)境友好；第三步還原反應(yīng)中使用溫和的復(fù)合型還原劑，質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子溶劑的混合體系為反應(yīng)介質(zhì)，減少副反應(yīng)、提高收率。該制備方法原料易得、條件溫和、工藝操作及可控性強(qiáng)、成本低、收率高，無需復(fù)雜的后處理即可達(dá)到高純度的色胺。
文檔編號(hào)C07D209/16GK103086945SQ201310027929
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司