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以青蒿素為原料一鍋法制備青蒿琥酯的簡(jiǎn)單工藝的制作方法

文檔序號(hào):3546482閱讀:1638來源:國(guó)知局
專利名稱:以青蒿素為原料一鍋法制備青蒿琥酯的簡(jiǎn)單工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種特效抗瘧疾藥物青蒿素衍生物-青蒿琥酯,具體涉及青蒿素為原料一鍋法制備青蒿琥酯的工藝。
背景技術(shù)
青蒿素是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物,被世界衛(wèi)生組織稱為“治療瘧疾的最大希望”,具有快速、高效、無抗藥性、低毒副作用的特征。近年來,科學(xué)家們進(jìn)一步研究證明,青蒿素系列衍生物比青蒿素抗瘧疾效果更好、毒性更低。已經(jīng)開發(fā)上市的青蒿素衍生物有雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等,其中蒿甲醚用量最大,因其與本勿醇復(fù)方的抗瘧效果最好。研究發(fā)現(xiàn),青蒿素及其青蒿素衍生物發(fā)揮療效的藥效基團(tuán)青蒿素的過氧鍵是必須的,而衍生物發(fā)揮更好的作用則是其在體內(nèi)代謝為雙氫青蒿素。雙氫青蒿素本身不穩(wěn)定,而蒿甲醚代謝為雙氫青蒿素的同時(shí)還會(huì)伴隨有甲醇生成,所以,科學(xué)家們更加提倡使用蒿乙醚和青蒿琥酯。青蒿琥酯不光穩(wěn)定和低毒副作用,還能改善青蒿素及其他衍生物的水溶性低的缺點(diǎn)。青蒿琥酯與弱堿能生產(chǎn)青蒿琥酯鹽而易溶于水,制劑上方便做成水針而易更快發(fā)揮作用,同時(shí)用量也減少,可盡量避免長(zhǎng)期使用而產(chǎn)生耐藥性。所以,青蒿琥酯將是今后重點(diǎn)發(fā)展的青蒿素衍生物抗瘧藥。青蒿琥酯,也叫蒿琥酯、青蒿酯,是以青蒿素為原料半合成的特效抗瘧藥物。青蒿琥酯可以單獨(dú)使用作為口服制劑和針劑,也可以與鹽酸阿莫地喹等藥物配伍成復(fù)方口服和針劑,是效果最佳的抗瘧藥物之一。青蒿琥酯原料藥制備路線已經(jīng)報(bào)道的有兩條:一是直接以青蒿素為原料,還原成雙氫青蒿素,再酯化為青蒿琥酯;二是以雙氫青蒿素為原料直接酯化得到青蒿琥酯。青蒿琥酯于1976年,由廣西桂林制藥廠的總工程師劉旭發(fā)明,他以青蒿素為原料先以還原劑將青蒿素還原為雙氫青蒿素。再以弱 堿性催化劑如三乙胺或者碳酸氫鈉為催化劑,催化雙氫青蒿素與丁二酸酐反應(yīng)合成青蒿琥酯,該方法專利號(hào):CN85100781A。但是該方法流程較多,總的收率78%。80年代有報(bào)道以雙氫青蒿素為原料,吡啶為催化劑和溶劑,加熱反應(yīng)24h小時(shí),青蒿玻酯收率為 60 % (Synthesis ofEthers, Carboxylic esters and carbonatesofDihydroartemisinin.Acta Pharm.Sin., 1981,16 (6):429-39.)。劉旭等人后來又報(bào)道了以4-二甲氨基吡啶為催化劑,二氯甲烷為溶劑合成青蒿琥酯,收率為65% (藥學(xué)通報(bào),1980,15:183)。以上青蒿琥酯制備方法存在以下一些缺點(diǎn):(I)以青蒿素或者是雙氫青蒿素為原料,所得青蒿琥酯產(chǎn)率不高;(2)反應(yīng)不完全,原料有殘留,影響青蒿琥酯終產(chǎn)品的分離和純化;(3)從青蒿素起始計(jì)算,工藝流程多,設(shè)備要求量大,操作復(fù)雜;(4)總產(chǎn)率低,原子經(jīng)濟(jì)性不高,導(dǎo)致化學(xué)原料使用量大,能耗高且不環(huán)保。由于以上缺點(diǎn),目前國(guó)內(nèi)的青蒿琥酯生產(chǎn)無論從質(zhì)量還是工業(yè)成本都難以與印度生產(chǎn)的青蒿琥酯競(jìng)爭(zhēng)。為克服上述缺點(diǎn),本發(fā)明與上述方法不同之特征之處在于:(I)本發(fā)明采用一鍋法,減去中間處理過程繁瑣步驟,可嚴(yán)格控制所使用有機(jī)溶劑回收,操作簡(jiǎn)單;(2)直接以青蒿素為原料,采用成本和供應(yīng)鏈可控的還原劑,如硼氫化鋰、硼氫化鋅、硼氫化鉀等。溶劑使用環(huán)醚類如四氫呋喃、1,3_ 二氧六環(huán)和1,4_ 二氧六環(huán)等;(3)所得雙氫青蒿素不經(jīng)過純化處理,反應(yīng)液以有機(jī)或者無機(jī)酸中和至pH值7,反應(yīng)液直接中和再加酯化催化劑如N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等芳香胺或者脂肪胺,和丁二酸酐反應(yīng);(4)青蒿琥酯反應(yīng)液經(jīng)過加壓濃縮,加有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲烷等和酸水萃取分離;(5)收集有機(jī)相,干燥,濃縮結(jié)晶和重結(jié)晶得到青蒿琥酯精品,產(chǎn)率為Ikg青蒿素可得1.25kg青蒿琥酯。與已有報(bào)道青蒿琥酯制備技術(shù)相比,本發(fā)明技術(shù)從經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境保護(hù)兩方面都更有優(yōu)勢(shì),是價(jià)值巨大的創(chuàng)新工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的核心問題是提高以青蒿素為原料半合成合成青蒿琥酯的產(chǎn)率,采用合適的設(shè)備和工藝,可達(dá)到操作簡(jiǎn)便、易于健康維護(hù),同時(shí)大大降低青蒿琥酯生產(chǎn)成本。具體步驟如下:1、將青蒿素置于帶夾套、攪拌的不銹鋼反應(yīng)釜,于_5°C 25°C條件下加入青蒿素質(zhì)量10 20倍體積的醚類溶劑,如 四氫呋喃或者1,3- 二氧六環(huán)或者1,4_ 二氧六環(huán)將青蒿素完全溶解;2、邊攪拌,邊分批投入青蒿素質(zhì)量0.5 1.0倍的硼氫化鉀或者硼氫化鋅或者硼氫化鋰,在30 90min內(nèi)投料完畢,控溫于_5°C 25°C,薄層層析監(jiān)控青蒿素完全反應(yīng),可視為還原反應(yīng)結(jié)束;3、以有機(jī)酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、丁二酸或者無機(jī)酸磷酸、濃硫酸等中的一種調(diào)反應(yīng)液PH值至7左右;4、向反應(yīng)液中繼續(xù)投入丁二酸酐為青蒿素質(zhì)量的I 3倍,投入DCC、DMAP等芳香胺或者脂肪胺為青蒿素質(zhì)量的1/10 1/5,控溫于25°C 45°C之間反應(yīng)I 3h ;5、控溫于35°C 45°C之間減壓濃縮至無溶劑出來,加入青蒿素質(zhì)量10 15倍體積的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷,并加入二倍溶劑體積的稀酸水溶液,如有必要再以適量稀酸調(diào)混合溶液pH值至4,攪拌萃取、分液,以等量有機(jī)溶劑重復(fù)萃取一次;6、合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮結(jié)晶,再以乙酸乙酯或者丙酮重結(jié)晶,得到含量大于99.0%的青蒿琥酯精品。本發(fā)明采用一鍋法由青蒿素直接合成青蒿琥酯,減少中間過程,大大減少有機(jī)溶劑的使用,同時(shí)盡量回收使用溶劑,從而減少對(duì)環(huán)境可能的污染物。青蒿琥酯產(chǎn)率比文獻(xiàn)報(bào)道工藝高,大大提高化學(xué)原子經(jīng)濟(jì)性,減少能耗,低碳、高效,適于工業(yè)化大生產(chǎn)。


:
圖1為本發(fā)明反應(yīng)式具體實(shí)施方式
:在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明,這并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱取青蒿素5.0kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜中,加入四氫呋喃50.0L,室溫?cái)嚢枞芙?。冷凍裝置控制不銹鋼反應(yīng)器內(nèi)溫度0°c,于60min內(nèi)分批加入硼氫化鋰2.5kg,再控溫于5°C以下反應(yīng)30min,薄層監(jiān)測(cè)至青蒿素原料點(diǎn)消失??刂品磻?yīng)釜內(nèi)溫度10°C以下,加入磷酸或者濃硫酸調(diào)PH值至7左右終止還原反應(yīng)。繼續(xù)投入丁二酸酐IOkg和DCC600g,控溫于45°C反應(yīng)3h,薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素點(diǎn)消失??販赜?5°C,減壓濃縮至無溶劑出,加入乙酸乙酯75L,0.1 %的硫酸溶液150L,并調(diào)節(jié)pH值為4,攪拌萃取15min。分出有機(jī)相,再以乙酸乙酯75L萃取一次,合并有機(jī)相,以無水硫酸鈉干燥,再減壓濃縮結(jié)晶,得到青蒿琥酯粗品。將粗品以25L乙酸乙酯熱溶并適當(dāng)濃縮,重結(jié)晶,得到青蒿琥酯精品6.35kg,HPLC檢測(cè)含量大于99.0%。實(shí)施例2 稱取青蒿素5.0kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜中,加入I,3- 二氧六環(huán)75.0L,室溫?cái)嚢枞芙?。冷凍裝置控制不銹鋼反應(yīng)器內(nèi)溫度5°C,于30min內(nèi)分批加入硼氫化鉀3.0kg,再控溫于10°C以下反應(yīng)90min,薄層監(jiān)測(cè)至青蒿素原料點(diǎn)消失??刂品磻?yīng)釜內(nèi)溫度10°C以下,加入丁二酸調(diào)PH值至7左右終止還原反應(yīng)。繼續(xù)投入丁二酸酐IOkg和DMAP500g,控溫于35°C反應(yīng)2.5h,薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素點(diǎn)消失。控溫于45°C,減壓濃縮至無溶劑出,加入二氯甲烷50L,0.1 %的鹽酸溶液100L,并調(diào)節(jié)pH值為4,攪拌萃取15min。分出有機(jī)相,再以二氯甲烷50L萃取一次,合并有機(jī)相,以無水硫酸鈉干燥,再減壓濃縮結(jié)晶,得到青蒿琥酯粗品。將粗品以20L丙酮熱溶并適當(dāng)濃縮,重結(jié)晶,得到青蒿琥酯精品6.40kg,HPLC檢測(cè)含量大于99.0%。

實(shí)施例3稱取青蒿素5.0kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜中,加入1,4- 二氧六環(huán)100.0L,室溫?cái)嚢枞芙?。冷凍裝置控制不銹鋼反應(yīng)器內(nèi)溫度5°C,于40min內(nèi)分批加入硼氫化鉀3.5kg,再控溫于5°C以下反應(yīng)60min,薄層監(jiān)測(cè)至青蒿素原料點(diǎn)消失??刂品磻?yīng)釜內(nèi)溫度10°C以下,加入甲磺酸或者對(duì)甲苯磺酸調(diào)PH值至7左右終止還原反應(yīng)。繼續(xù)投入丁二酸酐IOkg和DMAP500g,控溫于45°C反應(yīng)1.5h,薄層監(jiān)測(cè)至雙氫青蒿素點(diǎn)消失??販赜?5°C,減壓濃縮至無溶劑出,加入二氯乙烷60L,0.1 %的鹽酸溶液120L,并調(diào)節(jié)pH值為4,攪拌萃取15min。分出有機(jī)相,再以二氯乙烷60L萃取一次,合并有機(jī)相,以無水硫酸鈉干燥,再減壓濃縮結(jié)晶,得到青蒿琥酯粗品。將粗品以20L丙酮熱溶并適當(dāng)濃縮,重結(jié)晶,得到青蒿琥酯精品
6.25kg, HPLC檢測(cè)含量大于99.0%。
權(quán)利要求
1.一種制備青蒿琥酯的中間體雙氫青蒿素的方法其特征為,向青蒿素的環(huán)醚類溶劑四氫呋喃(或者I,3-二氧六環(huán)、I,4-二氧六環(huán))溶液中分批加入還原劑硼氫化鉀(或者硼氫化鋰、硼氫化鋅)。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法,其特征在于還原劑為硼氫化物的用量為青蒿素質(zhì)量的0.5 1.0倍,醚類溶劑用量為青蒿素質(zhì)量的10 20倍體積。
3.根據(jù)權(quán)利1,2要求所述方法,其特征在于加還原劑控制溫度在-5°C 25°C,反應(yīng)溫度在(TC 15°C,反應(yīng)時(shí)間I 2h。
4.根據(jù)權(quán)利1,2,3要求所述方法,還原反應(yīng)完成直接以甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、丁二酸或者無機(jī)酸磷酸、濃硫酸等中的一種調(diào)反應(yīng)液PH值至7左右。
5.根據(jù)權(quán)利1,2,3,4要求所述方法,其特征在于在含中間體雙氫青蒿素的體系中繼續(xù)加丁二酸酐和N,N- 二環(huán) 己基碳二亞胺和4- 二甲氨基吡啶芳香胺或者脂肪胺。
6.根據(jù)權(quán)利5要求所述方法,其特征在于丁二酸酐用量為青蒿素質(zhì)量的I 3倍,投入N,N-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶等芳香胺或者脂肪胺為青蒿素質(zhì)量的1/10 1/5。
7.根據(jù)權(quán)利6要求所述方法,其特征在于控溫于25°C 45°C之間反應(yīng)I 3h,反應(yīng)完成,控溫于35°C 45°C之間減壓濃縮至無溶劑,得反應(yīng)膏裝物。
8.根據(jù)權(quán)利7要求所述方法,其特征在于向膏裝物加入青蒿素質(zhì)量10 15倍體積的乙酸乙酯或者二氯甲烷或者二氯乙烷,并加入二倍溶劑體積的稀酸水溶液,如有必要再以適量稀酸調(diào)混合溶液PH值至4,溶劑萃取二次。
9.根據(jù)權(quán)利8要求所述方法,其特征在于合并有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮結(jié)晶,再以乙酸乙酯或者丙酮重結(jié)晶,得到含量大于99.0 %的青蒿琥酯精品。
全文摘要
本發(fā)明以青蒿素為原料一鍋法半合成青蒿琥酯。在四氫呋喃等醚類溶劑體系,以硼氫化鉀等硼氫化物作為還原劑,還原得到的雙氫青蒿素。不經(jīng)分離純化,加甲磺酸或者磷酸等調(diào)pH值至中性,再繼續(xù)加入丁二酸酐和DCC、DMAP等催化劑反應(yīng)制備青蒿琥酯。反應(yīng)完成直接以萃取和結(jié)晶重結(jié)晶方式分離純化得到高產(chǎn)率青蒿琥酯(1kg制得青蒿琥酯1.25kg以上),含量大于99.0%。該工藝流程簡(jiǎn)單、設(shè)備要求低、操作方便、高原子經(jīng)濟(jì)性、低碳環(huán)保,非常適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/20GK103087076SQ20131002792
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
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