專利名稱：一種新型吡拉西坦藥物共晶及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型吡拉西坦共晶及其制備方法。
背景技術：
1894年，德國E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了“超分子” 一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結構層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學具有以下顯著特征a.形成超分子化合物的強結合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運用晶體工程學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產(chǎn)權和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結構數(shù)據(jù)庫(CSD)是關于分子設計和材料設計的 物質(zhì)結構微觀信息的主要來源。藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。對于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供吡拉西坦藥物共晶新型結構材料的制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。本發(fā)明所選用原料藥吡拉西坦作為藥物活性成分(API)，選用的前驅(qū)體為對羥基苯甲酸，從而得到一種新型結構的藥物共晶。其晶體結構簡單概括如下新晶型是由吡拉西坦中氨基上的N原子作為氫鍵給予體，對羥基苯甲酸羧基上的O原子作為氫鍵接受體，兩者通過形成氫鍵構成吡拉西坦共晶的基本結構單元。本發(fā)明所選的溶劑為甲醇，采用方法為溶劑室溫揮發(fā)法，由于所選用的有機溶劑的沸點相對較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)為吡拉西坦，化學名稱為2- (2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺，分子式為C6HltlN2O2,其結構式如a所示。發(fā)明中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為對輕基苯甲酸,分子式為C7H6O3，其結構式如b所示。
權利要求
1.一種吡拉西坦藥物共晶，其特征在于一個吡拉西坦分子和一個對羥基苯甲酸分子通過氫鍵結合在一起構成吡拉西坦藥物共晶的基本結構單元，其中吡拉西坦中氨基上的N原子作為氫鍵給予體，對羥基苯甲酸羧基上的O原子作為氫鍵接受體而形成氫鍵；該藥物共晶空間群為單斜晶系，其晶胞參數(shù)如下軸長a=14. 800， b=5. 564，c=17. 236，軸角 α =90. 00，β =108. 46，y =90. 00 ；其 XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6.54° 7. 04°，13.40° "14. 10° , 15. 06° "15. 76° , 17. 72° "18. 22° , 18. 92° "19. 52, 24.24° "25. 24° ,26.40° 27. 00，29. 10。 29. 70。，吡拉西坦共晶熱重曲線(空氣氛圍測試條件)，在158° C 327° C開始失重90 94 %，然后在353° C 577° C完全分解。
2.權利要求1所述的一種吡拉西坦藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)先稱取O.13 O. 15mmol卩比拉西坦和O. 13 O. 15mmol對輕基苯甲酸，加入3 4mL的甲醇溶液，在密閉條件下置于攪拌器上攪拌lh，讓吡拉西坦與對羥基苯甲酸充分的反應(此時溶液的顏色為無色);(2)用錫箔紙封住瓶口，用針扎幾個小孔，靜置揮發(fā)，約5 7天后，瓶里析出無色透明塊狀晶體。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型吡拉西坦共晶及其制備方法。其中，一個吡拉西坦分子中氨基上的N原子作為氫鍵給予體和一個對羥基苯甲酸羧基上的O原子作為氫鍵接受體，兩者通過形成氫鍵構成吡拉西坦共晶的基本結構單元。本發(fā)明的吡拉西坦藥物共晶的制備方法是溶劑室溫揮發(fā)法。本發(fā)明制備的藥物共晶繼承了傳統(tǒng)原料藥治療腦損傷和腦血管病的特性，并在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號C07D207/27GK103044306SQ20131002641
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月24日 優(yōu)先權日2013年1月24日
發(fā)明者羅亞楠, 曹雪玲, 于曉洋, 連麗麗, 曲曉姝, 張偉, 李佳 申請人:吉林化工學院