專利名稱：美洛西林鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及美洛西林鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
美洛西林鈉化學(xué)名稱(25，51 ，610-3，3-ニ甲基-6-
-2-苯こ酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]-庚烷-2-甲酸鈉鹽，一種高效苯咪唑青 霉素類抗生素，從胃腸道吸收困難，常用其鈉鹽供腸道外給藥。本品抗菌作用類似于羧芐青霉素，但其作用范圍更廣，抗菌譜也較天然青霉素廣泛，美洛西林是ー種經(jīng)腸道外給藥的酰脲青霉素衍生物，大劑量時(shí)有殺菌作用。美洛西林的抗菌譜基本上與氨芐青霉素和羧芐青霉素的抗菌譜相同。對(duì)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬以及對(duì)青霉素敏感的革蘭陽(yáng)性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。對(duì)大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動(dòng)桿菌屬等的抗菌活性強(qiáng)于羧芐西林、氨芐西林；對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強(qiáng)于羧芐西林和磺芐西林；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧芐西林相似，而對(duì)糞鏈球菌的抗菌活性比羧芐西林、磺芐西林優(yōu)越。對(duì)脆弱擬桿菌等大多數(shù)厭氧菌具有較好抗菌作用。現(xiàn)有技術(shù)中，美洛西林鈉的生產(chǎn)方法一般有兩種冷凍干燥法和溶媒結(jié)晶法，產(chǎn)品一般為無(wú)定型不含結(jié)晶水的美洛西林鈉?，F(xiàn)有技術(shù)的制備的美洛西林鈉吸濕性很強(qiáng)，從而導(dǎo)致了穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。本發(fā)明人在長(zhǎng)期大量研究過(guò)程中意外的獲得了一種晶體形式的美洛西林鈉實(shí)體化合物，該美洛西林鈉實(shí)體化合物含有ニ個(gè)結(jié)晶水，該化合物不易吸潮、流動(dòng)性好、溶解迅速，并保持極高的穩(wěn)定性，大大提高了美洛西林鈉使用的便捷性和安全性。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的美洛西林鈉實(shí)體化合物、制備方法、藥物組合物及美洛西林鈉舒巴坦鈉或美洛西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物。本發(fā)明制備的美洛西林鈉實(shí)體化合物含有ニ個(gè)結(jié)晶水。本發(fā)明提供的美洛西林鈉實(shí)體化合物結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.一種如式(I )所示的美洛西林鈉化合物，其特征在于所述的美洛西林鈉化合物用 X-射線粉末衍射測(cè)定法測(cè)定，其圖譜中特征峰在2 Θ為8. 9、15. 7、16. 5、18. 9、19. 8,24. 6、 26. 4,27. 8,29. 0,29. 7,31. 8,33. 2,34. 7,36. 8,37. 5,38. 9,40.1 顯示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美洛西林鈉化合物，其特征在于所述的美洛西林鈉實(shí)體化合物的熔點(diǎn)為210 215°C。
3.權(quán)利要求1或2所述的美洛西林鈉化合物的制備方法，包括如下步驟①將美洛西林酸加入到注射用水中，攪拌均勻，降溫至8 10°C；②滴加碳酸氫鈉和氫氧化鈉的混合水溶液，其中碳酸氫鈉濃度為10重量％，氫氧化鈉濃度為2重量％，調(diào)節(jié)pH值5. 5 6. 8，攪拌反應(yīng)至溶液完全澄清，然后繼續(xù)攪拌30分鐘， 加入美洛西林酸重量5%的活性炭，攪拌20分鐘，過(guò)濾除炭，將濾液經(jīng)O. 22 μ m濾膜過(guò)濾除菌得除菌液；③將除菌液置于凍干盤內(nèi)，除菌液厚度12mm，于-35°C預(yù)凍3小時(shí)，后繼續(xù)降溫至_45°C，保持I小時(shí)；再開(kāi)始真空干燥第一階段，調(diào)節(jié)真空度達(dá)到35 40Pa，于6 7小時(shí)緩慢升溫至-10°C，然后在-10°c保持I小時(shí)；第二階段，不大于O. rc /min的升溫速度緩慢升溫至0°C，然后在0°C保持I小時(shí)；第三階段12 14小時(shí)內(nèi)升溫至45°C，在45°C保持6小時(shí),得固體粉末；④將③中固體粉末3-6重量份，用12-24重量份的體積比為20:1的水和乙醇的混合液在35 °C溶解，攪拌30分鐘得溶液；⑤將步驟④得到的溶液過(guò)濾至結(jié)晶器中，保持溫度35±2°C，以600 800轉(zhuǎn)/分的攪拌速度邊攪拌邊以500ml/min的速度加入70 90重量份的溶析劑，然后冷卻到2 5°C， 恒溫6 8小時(shí)，待固體析出，過(guò)濾，得到固體物；⑥將固體物用5 10重量份溶析劑潤(rùn)洗，在真空條件下干燥6 8小時(shí)，干燥溫度 45±2°C，即得本發(fā)明所述的美洛西林鈉化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于美洛西林酸由下法制得①15 18°C，將體積比25:1的水和異丙醇混合物加入反應(yīng)釜中；②將氨芐西林加入上述反應(yīng)釜中，邊攪拌邊滴加lmol/L的碳酸氫鈉溶液，待溶液溶清后停止滴加；③邊攪拌邊加入1-氯甲?；?3-甲磺?；?2-咪唑烷酮進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中滴加lmol/L的碳酸氫鈉控制pH值為7. 9 8.1，保持溫度在15 20°C之間，攪拌速度250 轉(zhuǎn)/分，加完后繼續(xù)反應(yīng)45分鐘，然后將溶液過(guò)濾，將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜；④往結(jié)晶釜中加入體積比101的乙醇和異丙醇的混合液，攪拌使之與料液混合均勻， 保持溫度在20 22°C之間，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2. O 2. 2，攪拌45分鐘，攪拌速度200轉(zhuǎn)/分，以I :TC /min的降溫速度降溫至5 8°C，進(jìn)行結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用純化水洗滌3次， 將濾餅在60 ±5°C下真空干燥8小時(shí)，即得美洛西林酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟④ ⑥中所述的溶析劑為體積比8 2的異丙醇和乙醇的混合物。
6.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1或2所述的美洛西林鈉化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為美洛西林鈉化合物的粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為美洛西林鈉化合物和舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉的藥物混合物粉針劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于美洛西林鈉化合物與舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉的用量重量比為4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1 ;優(yōu)選4:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于將美洛西林鈉化合物粉碎后過(guò)80 目篩，在無(wú)菌室內(nèi)100級(jí)條件下和過(guò)80目篩的舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉按照質(zhì)量4:1、3:1、 2:1、5:1、6:1或8:1的比例混合均勻，按裝量要求進(jìn)行分裝即得注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉或注射用美洛西林鈉他唑巴坦鈉的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及美洛西林鈉化合物，采用X-射線粉末衍射測(cè)定，其圖譜中特征峰在2θ為8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1顯示。本發(fā)明還涉及美洛西林鈉化合物及藥物活性成分為美洛西林鈉化合物或美洛西林鈉化合物和舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉的藥物組合物。所述的藥物組合物為美洛西林鈉化合物的粉針劑；或?yàn)槊缆逦髁肘c化合物和舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉的藥物混合物粉針劑。本發(fā)明美洛西林鈉化合物不易吸潮、流動(dòng)性好、溶解迅速，并保持極高的穩(wěn)定性，大大提高了美洛西林鈉使用的便捷性和安全性。
文檔編號(hào)C07D499/12GK103012430SQ201310014960
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月16日
發(fā)明者曾藝, 胡成忠 申請(qǐng)人:湖北濟(jì)生醫(yī)藥有限公司