心肌灌注顯像造影劑的制作方法
【專利摘要】本披露針對用于顯像心肌灌注的化合物和方法，包括給予患者一種連接至顯像部分的化合物，其中所述化合物結合MC-1，并且使用診斷顯像掃描這位患者。本發(fā)明還涉及包括連接或不連接至顯像部分的所述化合物或前體化合物的藥盒。
【專利說明】1、肌灌注顯像造影劑
【技術領域】
[0001] 本披露針對用于顯像心肌灌注的顯像劑、藥物組合物以及方法，包括給予患者一 種連接至顯像部分的化合物，其中所述化合物結合MC-1，并且使用診斷顯像掃描這位患者。 本發(fā)明還涉及包括連接或不連接至顯像部分的所述顯像劑或前體化合物的藥盒。
【背景技術】
[0002] 冠狀動脈疾?。–AD)是西方世界的主要死因。對于治療CAD以減小死亡率而言， 用于診斷和預后的顯像技術是非常重要的。用于評價心肌血流以確定必要的治療（通常 是手術）的顯像是CAD醫(yī)療保健的關鍵部分。目前，單光子發(fā)射計算機X射線斷層照相術 (SPECT)是CAD顯像的支柱，但仍需改進的診斷方法。
[0003] 心臟細胞，心肌具有非常高的細胞內(nèi)密度、重量百分數(shù)的線粒體。因此，推斷選擇 性結合線粒體的化合物會在心肌中富集。某些殺昆蟲劑通過結合線粒體復合體I (MCI)而 發(fā)揮作用。包括在這一組的殺昆蟲劑中的是魚藤酮、噠螨酮、吡螨胺和喹螨醚。相信這類選 擇性針對MCI的化合物可以用于使富集線粒體的組織顯像。針對用于心肌血流顯像的標記 的魚藤酮的用途的一個專利披露于2001年。
[0004] 在2005年，BMS提交了一個專利（W0 2005/079391)，描述了基于殺昆蟲劑噠螨酮、 吡螨胺和喹螨醚的18F標記化合物，用于用作PET配體，用于CAD中心肌血流的診斷和顯像。 后來由Lantheus醫(yī)學顯像公司獲得了來自BMS的專利。已經(jīng)廣泛研究了基于噠螨酮的化 合物之一 flurpiradaz(BMS 747158)，并且現(xiàn)在處于用于心肌顯像的III期研究。已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，flurpiridaz提供了超過SPECT試劑99mTc甲氧基異丁基異腈的心肌功能的優(yōu)越評估。
[0005] Respiratorius公司，一家位于瑞典隆德的藥物公司，已經(jīng)致力于發(fā)現(xiàn)新穎的支氣 管擴張藥物。Respiratorius公司發(fā)現(xiàn)工作的中心部分是篩選可以離體舒張人類氣道組織 的小分子。在此過程中，發(fā)現(xiàn)了一系列的作為有效的支氣管舒張化合物的新穎的1，8萘啶 (描述于專利申請W0/2010/097410中）。在進行進一步藥理學研究時，發(fā)現(xiàn)這類化合物中 的多個成員結合并且抑制線粒體復合體I。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，一種屬于一類1，8-萘啶的支氣管擴張化合物還可以通過 舒張氣道平滑肌而抑制線粒體功能，改變線粒體功能或結合至線粒體復合體I。如果用顯像 部分來標記這些化合物，則將可獲得用于心肌灌注顯像的有價值的診斷標記。
[0007] 本發(fā)明涉及具有以下結構的顯像劑
[0008]
【權利要求】
1. 一種具有以下結構的顯像劑
其中Ri是H、F、CF3、C1，R是一個接頭并且X是一個顯像部分或放射性同位素或所述顯 像劑的一種類似物或藥學上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權利要求1所述的顯像劑；
其中X是一個顯像部分。
3. 根據(jù)權利要求1所述的顯像劑，其中所述接頭選自下組，該組由以下各項組成：直鏈 的、支鏈的、或環(huán)狀的烷基、芳基、醚、多羥基、聚醚、聚胺、雜環(huán)的、芳香族的、酰肼、肽、類肽、 或其他生理學上相容的共價鍵或其組合。
4. 根據(jù)權利要求1-3所述的顯像劑，其中X是一種鹵素同位素，例如氟同位素、溴同位 素、氯同位素或碘同位素。
5. 根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中 X是 18F、19F、12°I、121I、122I、 123I、124I、125I、127I、131I、 35Cl、37Cl、75Br、76Br、77Br、 79Br、80Br、80nifc*81fo·。
6. 根據(jù)權利要求5所述的顯像劑，其中X是18F或19F。
7. -種藥物組合物，包括根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的顯像劑以及一種藥學上可 接受的載體、稀釋劑、緩沖劑。
8. -種藥盒，包括根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的顯影劑或根據(jù)權利要求7所述的 藥物組合物以及如何使用所述藥盒的說明。
9. 一種在患者中使心臟顯像的方法，包括： a. 給予該患者一個診斷有效量的根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的顯像劑或根據(jù)權 利要求7所述的藥物組合物，以及 b. 獲得該患者的心臟圖像。
10. -種診斷用藥盒，包括一種具有下式的化合物
其中札是H、F、CF3、Cl，R是一個接頭并且X是一個選自下組的離去基團，該組由以下 各項組成：甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯和鹵素或所述化合物的 類似物，并且其中所述藥盒可以被用于制備根據(jù)權利要求1-6所述的顯像劑。
【文檔編號】C07D471/04GK104114191SQ201280069796
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年12月18日 優(yōu)先權日:2011年12月22日
【發(fā)明者】馬丁·約翰森 申請人:瑞思拜爾銳特略斯股份公司