取代的3-(聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及特別用于治療目的的取代的3-(聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、藥物組合物、以及它們在治療中的用途特別是用于預(yù)防和/或治療腫瘤病癥的用途。
【專利說明】取代的3-(聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-稀-2-酉同
[0001]本發(fā)明涉及特別用于治療目的的取代的3-(聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物，以及它們在治療中的用途特別是用于預(yù)防和/或治療腫瘤病癥的用途。
[0002]乙酰輔酶八羧化酶(八(:0在細(xì)胞脂肪酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。八X是含生物素的酶，其以八I？依賴性方式催化乙酰輔酶八到丙二酰輔酶八的羧化作用(燈叫1997；?。00(1, 2005； 10118，2005)。以兩個半反應(yīng)(即，生物素羧化酶(80反應(yīng)和羧基轉(zhuǎn)移酶(61)反應(yīng))方式進行的這種反應(yīng)是脂肪酸生物合成的第一引導(dǎo)步驟并且是該途徑的決速步。已知兩種人八X亞型(即八XI和八(^2)是由兩種不同的基因編碼的八冊-此冊1以等人，1995，了冊6八冗1在脂肪生成組織(肝臟、脂肪組織)中表達(dá)，在胞漿中定位并且填充丙二酰輔酶八庫，其對于通過…切的長鏈脂肪酸的從頭合成以及后續(xù)鏈延伸而言用作02單位供體。八冗2主要在氧化組織(肝臟、心臟、骨骼肌)中表達(dá)(018110111等人，1990 ； 1(1111，1997)，與線粒體相關(guān)并且調(diào)節(jié)第二丙二酰輔酶八庫。這通過抑制肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶I調(diào)節(jié)脂肪酸氧化，所述酶促進長鏈脂肪酸進入線粒體以用于3氧化(11181^11111 12等人，1997,11(111161- 了等人，1996)0這兩種酶均表現(xiàn)出非常高的序列同源性并且以相似方式被轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后機制的組合調(diào)節(jié)。在人和動物二者中，由許多飲食、激素和其它生理機制(例如檸檬酸鹽的向前別構(gòu)激活、長鏈脂肪酸的反饋抑制、通過修飾的基因表達(dá)的酶產(chǎn)生的可逆磷酸化和/或失活或調(diào)節(jié))來高度控制八X活性。
[0003]^001 敲除小鼠是胚胎致死的等人，2006,等人，2005)。八(^2敲除小鼠表現(xiàn)出在骨骼肌和心肌中丙二酰輔酶八濃度降低、在肌肉中脂肪酸氧化增加、肝脂肪水平降低、總體脂量降低、骨骼肌中水平增加(作為更高能量消耗的指示)、體重降低、游離脂肪酸血漿濃度降低、血漿葡萄糖水平降低、組織糖原量降低，并且使它們免受飲食誘導(dǎo)的糖尿病和肥胖(仙職等人，2001，2003； 01！等人，2005)。
[0004]除了參與脂肪生成組織中的脂肪酸合成以及氧化組織中的脂肪酸氧化外，在許多腫瘤細(xì)胞中觀察到八⑶的上調(diào)和增加的脂肪生成等人，2004，06611161*8等人，2000，3界 11111611 等人，2002，尺0881 等人，2003，111狀已11111 等人，1997，叫 1 等人，2005)。該表型以非常高的可能性促進腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展，然而所涉及的調(diào)節(jié)機制仍需要得到闡明。
[0005]2？0454782和…5759837保護了脂肪酸合成抑制劑用于抑制腫瘤細(xì)胞生長的用途。未公開環(huán)狀酮-烯醇。
[0006]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多能夠抑制植物和/或昆蟲的物質(zhì)。
[0007]？01專利申請^01/^99/01787 (還公開為冊99/48869，其對應(yīng)于歐洲專利^106625881)涉及新的芳基苯基取代的環(huán)酮-烯醇、多種它們的制備方法以及它們作為殺蟲劑和除草劑的用途。
[0008]已經(jīng)描述了 3-?；量┩?2，4-二酮具有藥物性質(zhì)等人，0116111.01111.151120 (1967))。此外，已由尺.8011111161-61-和只.合成了苯基吡咯烷-2, 4- 二酮仏166188八皿.0116111.1985, 1095)。未描述這些化合物的生物活性。
[0009]2？-八-0262399和⑶-八-2266888公開了類似結(jié)構(gòu)(3-芳基吡咯烷-2，4~ 二酮)的化合物，然而已知其沒有除草、殺蟲或殺螨活性。已知未取代的二環(huán)3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物出?-八-355599，2？-八-415211和^-^-12-053670)和取代的單環(huán)3-芳基吡咯烷-2, 4-二酮衍生物出?-八-377893和2？-八-442077)具有除草、殺蟲或殺螨活性。
[0010]此外已知的是多環(huán)3-芳基吡咯烷-2，4- 二酮衍生物(￡9-^-442073)和1！！-芳基吡咯烷二酮衍生物出？-4-456063、2？-4-521334、2？-4-596298、2？-4-61388413885、冊95/01971、1095/26954、1095/20572、2？-八-0668267、1096/25395、1096/35664、冊97/01535、冊97/02243、冊97/36868、冊97/43275、冊98/05638、冊98/06721、冊98/25928、冊99/24437、冊99/43649、冊99/48869、冊99/55673、冊01/17972、冊01/23354、冊01/74770、冊03/013249、冊03/062244、冊2004/007448、冊2004/024688、1004/065366、冊04/080962、1004/111042、1005/044791、1005/044796、1005/048710、1005/049569、1005/066125、1005/092897、1006/000355、1006/029799、1006/056281、1006/056282、1006/089633、冊07/048545、0^102005059892、冊07/073856、冊07/096058、冊07/121868、冊07/140881、1008/067873、1008/067910, 1008/067911、1008/138551、1009/015801, 1009/039975、1009/049851、1009/115262、1010/052161、1010/063378、1010/063670、1010/063380、1010/066780、1010/102758、102010/135914、102011/067131、102011/067135,102011/067203 和冊2011/067240)。
[0011]此外已知的是來自冊99/16748的縮酮取代的芳基吡咯烷-2，4~ 二酮以及來自？-六-14205984 和 11:0 1.等人，81080161106，8101:601111010^7 冊己810(:-8廿述1，1230-1238，(2003)的(螺)-縮酮取代的.烷氧基烷氧基取代的芳基吡咯烷二酮。此外，冊06/024411公開了包含酮-烯醇的除草劑組合物。
[0012]102008/022725公開了用于治療病毒性病癥的4’ -聯(lián)苯取代的特窗酸“6廿0=1(:￡101(1)衍生物。
[0013]102005/089118和冊2007/039286以一般性的方式公開了用于治療的含氮二環(huán)結(jié)構(gòu)；然而未具體提及5’ -聯(lián)苯取代的環(huán)狀酮-烯醇。
[0014]可以由在氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮環(huán)系統(tǒng)的8位具有甲基而非三氟甲基或甲氧基甲基的化合物來代表結(jié)構(gòu)上最接近的現(xiàn)有技術(shù)。那些化合物中的一些形成了現(xiàn)有技術(shù)的一部分并且公開于例如冊10/063378。
[0015]可以由在氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮環(huán)系統(tǒng)的8位具有氫原子而非甲氧基的化合物來代表結(jié)構(gòu)上最接近的現(xiàn)有技術(shù)。那些化合物中的一些形成了現(xiàn)有技術(shù)的一部分并且公開于例如冊07/048545 (實施例1-1-3-5)。
[0016]此處，1010/063378和冊07/048545涉及另一領(lǐng)域，即除草劑領(lǐng)域的發(fā)明。
[0017]無例外地，在除草劑、殺蟲劑或殺真菌劑的領(lǐng)域已知現(xiàn)有技術(shù)的最接近的結(jié)構(gòu)。對于這些結(jié)構(gòu)，首先未知且其次不可預(yù)測它們是否抑制人八X。更何況，對于這些結(jié)構(gòu)未知且不可預(yù)測它們是否選擇性針對人八⑶亞型之一。
[0018]基于該現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供用于治療人類和獸類病癥的結(jié)構(gòu)。
[0019]特別地，本 發(fā)明的結(jié)構(gòu)應(yīng)適用于預(yù)防和治療腫瘤病癥，并且相對于現(xiàn)有技術(shù)已知的結(jié)構(gòu)具有優(yōu)勢。[0020]特別提供的是強烈抑制人八的用于治療病癥的結(jié)構(gòu)。所尋求的結(jié)構(gòu)應(yīng)與人^002相比更強地抑制人八XI，即，它們應(yīng)為對人具有選擇性的。
[0021]優(yōu)選地，為治療病癥而提供的結(jié)構(gòu)應(yīng)還具有下列性質(zhì)之一，更好地具有更多的下列性質(zhì)，最好具有所有的下列性質(zhì):
[0022]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，它們以小于300111、甚至更佳地小于200111、甚至更佳地小于100=1的1050抑制人八
[0023]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，它們以大于0.5恤、甚至更佳地大于1.5^ 1、甚至更佳地大于2 ^ 1的1050抑制人八(^2,
[0024]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，抑制人八冗2的1(^50與抑制人八XI的1050之比為至少8倍、甚至更佳地為至少15倍、甚至更佳地為至少20倍，
[0025]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，它們以小于250=1、甚至更佳地小于100111、甚至更佳地小于50=1的1050抑制此？7細(xì)胞系的腫瘤細(xì)胞增殖，
[0026]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，它們具有小于3、甚至更佳地小于2.5的10^/0值，
[0027]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，它們具有小于3、甚至更佳地小于2.5、甚至更佳地小于2的108嫩值，
[0028]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，它們具有大于1 4 11101/1的撤3蛋白結(jié)合常數(shù)，
[0029]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，在所述試驗中，就與人血漿蛋白的結(jié)合而言，它們具有大于0.1%、甚至更佳地大于0.2%的游離部分，
[0030]-根據(jù)單次測量，或甚至更佳地，根據(jù)多次測量的平均值，就與小鼠血漿蛋白和人血漿蛋白的結(jié)合而言，它們具有小于15倍、甚至更佳地小于10倍的游離部分之比，
[0031]-就各種物質(zhì)(81)60168)的血漿蛋白結(jié)合而言，它們具有產(chǎn)生可接受的估計人體劑量的游離部分之比，
[0032]-它們具有產(chǎn)生可接受的估計人體劑量并且使得能夠以藥物形式給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)，
[0033]-它們具有低清除率，
[0034]-它們具有高生物利用度，
[0035]-它們具有中度至高度的分布容積，
[0036]-它們具有可接受的相對生物利用度，其產(chǎn)生可接受的估計人體劑量并且使得能夠以藥物形式給藥，
[0037]-它們具有不多于兩周的估計人體半衰期，
[0038]-它們在？03異種移植小鼠模型中具有體內(nèi)活性，
[0039]-它們在？03異種移植小鼠模型中具有活性，并且血漿水平產(chǎn)生可接受的估計人體劑量，
[0040]-它們由所述方法估計的人體每日劑量為小于每個患者況、甚至更佳地小于每個患者18。
[0041]令人驚訝地，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(1)的化合物及其鹽特別適于治療病癥并且實現(xiàn)本發(fā)明的目的，
[0042]
【權(quán)利要求】
1.式(1)的化合物及其鹽
2.化合物 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-3’ -氟-4-甲基聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-4-甲基聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-3’ -氟-4-甲基聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-8-(三氟甲基)-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-4-甲基聯(lián)苯-3-基)-4-羥基-8-甲氧基-8-(三氟甲基)-1-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其用作藥物。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其用于預(yù)防和/或治療腫瘤病癥。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其用于預(yù)防和/或治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌或非小細(xì)胞支氣管癌。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其用于預(yù)防和/或治療激素受體陽性乳腺癌或雄激素受體陰性前列腺癌。
7.如權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物用于制備藥物的用途。
8.如權(quán)利要求7所述的式(1)的化合物的用途，其用于制備預(yù)防和/或治療腫瘤病癥的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其用于制備預(yù)防和丨或治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌或非小細(xì)胞支氣管癌的藥物。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其用于制備預(yù)防和丨或治療激素受體陽性乳腺癌或雄激素受體陰性前列腺癌的藥物。
11.如權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物用于預(yù)防和/或治療人類或其它哺乳動物的病癥的用途。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其用于預(yù)防和/或治療腫瘤病癥。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其用于預(yù)防和/或治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌或非小細(xì)胞支氣管癌。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其用于預(yù)防和丨或治療激素受體陽性乳腺癌或雄激素受體陰性前列腺癌。
15.如權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物，其與其它活性化合物組合。
16.藥物制劑，其包含如權(quán)利要求1所述的式(1)的化合物。
【文檔編號】C07D209/54GK103842337SQ201280048665
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月4日
【發(fā)明者】劉寧姝, K·錫德, U·門寧, A·肖爾茨, C-S·希爾格, U·伯默, R·菲舍爾 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司