專利名稱：一種2―羥基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮雜雙環(huán)[3,2,1])―3―辛酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備抗膽堿藥曲司氯銨(trospiumChloride)的關(guān)鍵中間體2-羥基-2，2-二苯基乙酸-3 α -(8-氮雜雙環(huán)[3，2，1])_3_辛酯的制備方法。。
背景技術(shù)：
目前，膀胱過(guò)動(dòng)癥(OAB)是嚴(yán)重影響人們正常生活的常見(jiàn)病，多發(fā)病，尤其是在婦女和老年人群中。隨著我國(guó)進(jìn)入老年化國(guó)家行列，此病的增加將明顯影響老年人的生
活質(zhì)量。曲司氯銨是一種新型強(qiáng)效毒蕈堿受體拮抗劑，能顯著改善OAB患者每天的尿頻和尿失禁發(fā)作，有很好的效果/耐受性比，2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 α-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，1])-3_辛酯是制備曲司氯銨的關(guān)鍵中間體。2-羥基-2，2-二苯基乙酸_3α-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，I]) _3_辛酯的合成方法已有文獻(xiàn)報(bào)道Bertholdt. V. H 等(Arzneimiuel — Forsch, 1987,17 719 726)報(bào)道的以托品醇為原料，經(jīng)氯甲酸芐酯脫甲基，與2-氯-2，2- 二苯乙酰氯縮合，堿性水解，最后經(jīng)鈀炭加氫脫芐而得，其合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種2-輕基-2，2-二苯基乙酸-3 a - (8-氮雜雙環(huán)[3，2，I]) _3_羊酯的制備方法，其特征在于以聯(lián)苯甲酰為原料，經(jīng)重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應(yīng)得到二苯羥乙酸托品酯，再經(jīng)N甲?；ゼ谆兔撊ゼ柞；玫蕉搅u乙酸去甲托品酯。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下 制備二苯輕乙酸 以聯(lián)苯甲酰為原料，與水、乙醇和堿液混合回流，產(chǎn)品經(jīng)分離純化得到二苯羥乙酸； 制備二苯羥乙酸甲酯 取二苯羥乙酸，以甲醇為溶劑，DBU為催化劑與碳酸二甲酯在微波反應(yīng)裝置中回流進(jìn)行酯化反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)分離純化得到二苯羥乙酸甲酯； 制備二苯羥乙酸托品酯 以甲苯或二甲苯為溶劑，在堿性催化劑的作用下，將托品醇與二苯羥乙酸甲酯混合回流，進(jìn)行酯交換反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸托品酯； N甲酰化脫甲基反應(yīng) 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進(jìn)行N甲?；摷谆磻?yīng)，廣品經(jīng)分尚純化后得到N-乙氧擬基-2-輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a - (8-氣雜雙環(huán)[3，2，I] )-3-辛酯； (5)去甲?；磻?yīng) 將所得N-乙氧擬基-2-輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮雜雙環(huán)[3，2, I])-3-羊酯經(jīng)甲醇醇解，產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，I] )-3_辛酯。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的堿性催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。
4.如權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于將所述步驟(4)和(5)合并為一步反應(yīng)，具體步驟如下 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進(jìn)行N甲酰化脫甲基反應(yīng)一定時(shí)間，減壓回收大部分甲苯，加入甲醇回流一定時(shí)間，回收溶劑，得到高收率和高純度的二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，I])-3-辛酯。
5.—種2-羥基-2，2-二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，I]) _3_辛酯的制備方法，其特征在于以二苯羥乙酸甲酯為原料，按照以下步驟完成 制備二苯羥乙酸托品酯 以甲苯或二甲苯為溶劑，在堿性催化劑的作用下，將托品醇與二苯羥乙酸甲酯混合回流，進(jìn)行酯交換反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸托品酯； N甲?；摷谆磻?yīng) 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進(jìn)行N甲?；摷谆磻?yīng)，廣物經(jīng)分尚純化后得到N-乙氧擬基-2-輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a - (8-氮雜雙環(huán)[3，2，I] )-3-辛酯； (3)去甲?；磻?yīng)將所得N-乙氧擬基_2_輕基-2，2- 二苯基乙酸-3 a -(8-氮雜雙環(huán)[3，2, I])-3-羊酯經(jīng)甲醇醇解，產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，I] )-3_辛酯。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述二苯羥乙酸甲酯采用以下方法制備而成 以二苯羥乙酸原料，以甲醇為溶劑，DBU為催化劑與碳酸二甲酯在微波加熱裝置中回流進(jìn)行酯化反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得到二苯羥乙酸甲酯。
7.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于將所述步驟(2)和(3)合并為一步反應(yīng)，具體步驟如下 以甲苯為溶劑，將二苯羥乙酸托品酯與I-氯甲酸氯乙酯混合回流，進(jìn)行N甲?；?甲基反應(yīng)一定時(shí)間，減壓回收大部分甲苯，加入甲醇回流，一定時(shí)間后回收溶劑，得到高收率和高純度的二苯羥乙酸去甲托品酯，即2-羥基-2，2- 二苯基乙酸-3 a-(8-氮雜雙環(huán)[3，2，I])-3-辛酯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2-羥基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮雜雙環(huán)[3,2,1])-3-辛酯的制備方法。該法以聯(lián)苯甲酰為原料，經(jīng)重排得到二苯羥乙酸，在DBU催化和微波作用下與碳酸二甲酯作用得到二苯羥乙酸甲酯，再與托品醇反應(yīng)得到二苯羥乙酸托品酯，再經(jīng)N甲?；痛冀獾玫蕉搅u乙酸去甲托品酯。該方法的總反應(yīng)時(shí)間相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)有大幅縮減，總收率有大幅提高，反應(yīng)條件更加簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D451/10GK102964345SQ201210518490
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者張利, 范明才, 羅榮珍, 易學(xué)文 申請(qǐng)人:四川理工學(xué)院