專利名稱：一種克林霉素磷酸酯的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，具體講，涉及一種克林霉素磷酸酯的藥物組合物。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯，英文名為Clindamycin phosphate,化學(xué)式為6_(1_甲基_4_丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脫氧-L-蘇式-a -D-半乳糖吡喃糖苷-2- 二氫磷酸酯，結(jié)構(gòu)式為 Cl丫 〇,
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hd^ oh克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性，故抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的酯溶性及滲透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和靜脈滴注給藥。與林可霉素相比其抗菌作用強(qiáng)4 8倍，吸收好，骨濃度高，且對厭氧菌感染具有良好的療效。主要對革蘭氏陽性球菌及厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌活性，包括革蘭氏陽性球菌金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等、厭氧菌，梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等?？肆置顾亓姿狨ナ莻€對熱不穩(wěn)定的藥物，經(jīng)研究表明本品60°C即可產(chǎn)生降解，80°C下30分鐘有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))可達(dá)5% 6%，100°C 30分鐘可達(dá)8% 10%。傳統(tǒng)克林霉素磷酸酯注射液生產(chǎn)工藝采用115°C，30分鐘最終滅菌，有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))可超過10%，大大增加了不良反應(yīng)的幾率。為了解決這個問題，已經(jīng)有研究對此做了許多工作。專利ZL01133218公開了一種克林霉素磷酸酯粉針劑及其制備方法，該粉針劑含有克林霉素磷酸酯77 97. 3%，還含有使克林霉素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性劑，表面活性劑為泊洛沙姆-188或吐溫-80，但是表面活性劑對人體存在副作用，普遍存在溶血現(xiàn)象，用于靜脈給藥的毒性更大。如吐溫類非離子型表面活性劑對心血管系統(tǒng)有明顯的影響。專利ZL200410057318公開了一種克林霉素磷酸酯粉針劑的制備方法，包括以下步驟(I)取處方量的克林霉素磷酸酯，加入5 8倍量濃度為70 90%的乙醇溶液，攪拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0. 01 0. 08% g/v的量加入活性炭脫色，20 50分鐘后，用硅藻土過濾器或鈦過濾器粗濾，得粗濾液；(3)將上述粗濾液在無菌環(huán)境下，用0. 15 0. 45 u m的過濾膜精濾，得精濾液；(4)將上述精濾液放置析晶，用濾布過濾去掉上清液，得克林霉素磷酸酯結(jié)晶體；(5)再按第(I)至(4)步驟的方法，對第(4)步驟得到的克林霉素磷酸酯結(jié)晶體再進(jìn)行第二次轉(zhuǎn)溶、重結(jié)晶一次，用濾布過濾去掉上清夜得重結(jié)晶的克林霉素磷酸酯結(jié)晶體；(6)將第二次克林霉素磷酸酯結(jié)晶體在60 - 80°C條件下烘干，粉碎，在無菌環(huán)境(局部100級)下分裝，成148. 5 1426mg /支，軋蓋，包裝即得。但是該工藝實(shí)際上為滅菌溶劑結(jié)晶粉針，步驟十分繁瑣，而且步驟(6)中需要在60 80°C條件下烘干，而前面已經(jīng)提到克林霉素磷酸酯60°C即可產(chǎn)生降解，這樣必然導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))增多。研究人員對于克林霉素磷酸酯的晶型也展開了一系列的研究，專利申請200910019903公開了兩種克林霉素磷酸酯的晶型克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲亞砜-水溶劑化物晶體，該晶體化合物中有一分子的溶劑分子，由于正丁醇和二甲亞砜都具有一定的毒性，在臨床使用時會造成安全隱患，不適合臨床應(yīng)用。
為此，本發(fā)明提供了一種簡單、安全、穩(wěn)定的克林霉素磷酸酯的藥用組合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物。為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為本發(fā)明涉及一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素0. I I重量份、氯化鈉I 2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5 20重量份；優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素0. I 0. 5重量份、氯化鈉I I. 5重量份、輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份，更優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素0. I重量份、氯化鈉I重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份。本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為克林霉素磷酸酯為晶體化合物，該晶體化合物使用Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I所示。本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為克林霉素磷酸酯晶體化合物的主粒度為40 75 u m,分布寬度為30 90 ii m ;優(yōu)選主粒度為45 70 y m,分布寬度為35 85 y m。本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法為(I)按照每升水加入150 200g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至30 48°C，攪拌至完全按溶解；(2)在頻率為20 25KHz、輸出功率為20 80W的聲場下，邊攪拌邊滴加入2 8°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶I 5小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥4 8小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物。本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為每升水加入160 200g克林霉素磷酸酯固體，優(yōu)選 180 200g。本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(2)中，攪拌速度為90 120轉(zhuǎn)/分鐘。本發(fā)明的第六優(yōu)選技術(shù)方案為所加入異丙醇和乙醚的混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的I 5倍，優(yōu)選2 4倍；所加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為45 90ml/min,優(yōu)選 60 75ml/min。本發(fā)明的第七優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(2)中，所述的異丙醇和乙醚的體積比為I 5 :1，優(yōu)選2 4 :1。
本發(fā)明的第八優(yōu)選技術(shù)方案為本發(fā)明的克林霉素磷酸酯藥用組合物的劑型為水針或凍干粉針，并優(yōu)選凍干粉針。本發(fā)明的第九優(yōu)選技術(shù)方案為本發(fā)明的克林霉素磷酸酯的藥用組合物的凍干粉針的制備方法包括以下步驟( I)現(xiàn)將處方量的氯化鈉溶解于60 80%配液量的注射用水，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液,使其完全溶解；(2)加入0.01 0.02% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，經(jīng)0. 45 y m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0. 22 y m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；(3)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為
(I)凍結(jié)期先將藥液從室溫先冷卻至-1(T_15°C，然后將藥液放入已降溫至-45 _55°C的凍干箱中，冷凍4 6小時；(2)升華期藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在-45 _55°C，對整個系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，溫度緩慢在8 12小時內(nèi)升溫至2 5°C，保溫8小時；(3)干燥期控制溫度和真空度，將溫度升至20 25°C，保溫5 7小時，即得克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針。下面對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的解釋和說明。本發(fā)明涉及一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素0. I I重量份、氯化鈉I 2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5 20重量份；優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素0. I 0. 5重量份、氯化鈉I I. 5重量份、輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份，更優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素0. I重量份、氯化鈉I重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份。克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，進(jìn)入機(jī)體后迅速水解為克林霉素才能發(fā)揮藥理作用，其作用機(jī)理、抗菌譜、適應(yīng)證、治療效果與克林霉素相同，但其脂溶性和滲透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和靜脈滴注給藥，主要在肝內(nèi)代謝，經(jīng)膽汁和糞便排泄，部分從尿中排出。與林可霉素相比，克林霉素磷酸酯抗菌作用強(qiáng)4 8倍，吸收好，骨組織濃度高，對革蘭氏陽性球菌及厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌活性。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)^(喜的發(fā)現(xiàn)，將克林霉素磷酸酯與林可霉素合用，會產(chǎn)生更好的殺菌效果，這可能是由于兩者合用產(chǎn)生協(xié)同效果造成的。同時，本發(fā)明的藥物活性成分中還添加了氯化鈉，從而有助于克林霉素磷酸酯進(jìn)入血液加快水解成克林霉素，提高療效。因此，本發(fā)明的藥物組合物從藥物的殺菌效果到藥物的起效時間，均好于現(xiàn)有技術(shù)。目前對已知化合物的新晶型的研究日益成為熱點(diǎn)，通過不同的結(jié)晶方法制備出的晶體在穩(wěn)定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能帶來意想不到的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的研究，得到的克林霉素磷酸酯晶體經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度可達(dá)99. 95%，并無溶劑殘留，因此是一種非常安全的晶體，非常適用于制備各種藥物組合物制劑。本發(fā)明通過溶解的選擇、外加超聲波、以及結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型，通過Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 0圖如圖I所示。本發(fā)明選用了異丙醇和乙醚和水的混合溶劑，并通過外加聲場，制備得到本發(fā)明的全新晶體。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該晶體的主粒度為45 80 y m,分布寬度為30 100 ii m ;優(yōu)選主粒度為50 75 ii m,分布寬度為25 95 y m,本發(fā)明制備得到的晶體的粒徑均勻。專利申請200910019903公開了兩種克林霉素磷酸酯的晶型克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲亞砜-水溶劑化物晶體，但該晶體形式并不 適合與臨床的應(yīng)用。針對克林霉素磷酸酯的物理化學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，制備出了一種顆粒均勻、純度高的晶體，通過Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I所示，熔點(diǎn)為116 117°C。通過系統(tǒng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)，該克林霉素磷酸酯化合物晶體具有非常良好的穩(wěn)定性，從而解決了目前市場上克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性差的缺陷。并經(jīng)過系統(tǒng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)，采用該晶體化合物制備的藥物組合物，僅通過添加一定量的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值，就可以達(dá)到穩(wěn)定性能高，復(fù)溶性好的效果，非常適用于制備藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，由于其配方簡單、從而大大提高了克林霉素磷酸酯的用藥安全性，且其穩(wěn)定性和復(fù)溶性也好于現(xiàn)有技術(shù)中公開的藥物組合物。
圖I為實(shí)施例I制備得到的克林霉素磷酸酯晶體的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明的具體實(shí)施方式
僅限于對本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一步的解釋和說明，并不對本發(fā)明構(gòu)成限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法I.按照每升水加入180克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至48°C，攪拌至完全按溶解；2.在頻率為25KHz、輸出功率為80W的聲場下，邊攪拌邊滴加入2°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，攪拌速度為90轉(zhuǎn)/分鐘；加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為45ml/min ；異丙醇和乙醚的體積比為I :1 ;混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的2倍；混合溶劑加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶5小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥8小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物；制備得到的克林霉素磷酸酯通過Cu-K a射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖I所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 96% ;晶體的主粒度為50 75 ii m,分布寬度為25 95iim ;熔點(diǎn)為:116 117。。。實(shí)施例2 :克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法I.按照每升水加入160g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至30°C，攪拌至完全按溶解；2.在頻率為20KHz、輸出功率為30W的聲場下，邊攪拌邊滴加入8°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，攪拌速度為120轉(zhuǎn)/分鐘；加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為90ml/min,異丙醇和乙醚的體積比為4 1 ;混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的3倍；混合溶劑加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶5小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥5小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物；制備得到的克林霉素磷酸酯通過Cu-K a射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖I所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度可達(dá)99. 95% ;晶體的主粒度為45 80 ii m,分布寬度為 30 IOOiim ;熔點(diǎn)為116 117°C。實(shí)施例3 :克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法I.按照每升水加入190g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至45°C，攪拌至完全按溶解；2.在頻率為25KHz、輸出功率為30W的聲場下，邊攪拌邊滴加入5°C的異丙醇和乙
醚的混合溶劑，攪拌速度為120轉(zhuǎn)/分鐘；加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為75ml/min ；異丙醇和乙醚的體積比為5 1 ;所加入異丙醇和乙醚的混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的5倍；混合溶劑加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶3小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥6小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物；制備得到的克林霉素磷酸酯通過Cu-K a射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖I所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 89% ;晶體的主粒度為50 75 ii m,分布寬度為25 95iim ;熔點(diǎn)為:116 117。。。實(shí)施例4 :克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法I.按照每升水加入180g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至45°C，攪拌至完全按溶解；2.在頻率為20KHz、輸出功率為25W的聲場下，邊攪拌邊滴加入3°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，攪拌速度為120轉(zhuǎn)/分鐘；加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為60ml/min ；異丙醇和乙醚的體積比為4 1 ;所加入異丙醇和乙醚的混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的2倍；混合溶劑加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶2小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥6小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物；制備得到的克林霉素磷酸酯通過Cu-K a射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖I所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 93% ;晶體的主粒度為45 80 ii m,分布寬度為30 100 ii m ;優(yōu)選主粒度為50 75iim，分布寬度為25 95iim ;熔點(diǎn)為116 117°C。實(shí)施例5 :克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法I.按照每升水加入190g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液，加熱至30 48 °C，攪拌至完全按溶解；2.在頻率為20KHz、輸出功率為30W的聲場下，邊攪拌邊滴加入4°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，攪拌速度為120轉(zhuǎn)/分鐘；加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為90ml/min ；異丙醇和乙醚的體積比為3 1 ;所加入異丙醇和乙醚的混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的3倍；混合溶劑加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶4小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥6小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物；制備得到的克林霉素磷酸酯通過Cu-K a射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖I所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 94% ;晶體的主粒度為45 80 ii m,分布寬度為30 IOOiim ;熔點(diǎn)為116 117。。。 實(shí)施例6制備克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針，取實(shí)施例I 5制備得到的克林霉素磷酸酯晶體化合物，具體步驟為I.按比例稱量本發(fā)明制備得到的林霉素磷酸酯30重量份、林可霉素0. I重量份、氯化鈉I重量份，并配制2mol/L的氫氧化鈉溶液5重量份；2.將處方量的氯化鈉溶解于60%配液量的注射用水，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液,攪拌使其完全溶解；3.加入0. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，經(jīng)0. 45 y m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量(共計2000重量份)，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0. 22 y m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為先將藥液從室溫先冷卻至-10°C，然后將藥液放入已降溫至-45°c的凍干箱中，冷凍5小時；藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在_45°C以下，對整個系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，溫度緩慢在10小時內(nèi)升溫至5°C，保溫8小時；控制溫度和真空度，將溫度升至25°C，保溫7小時，即得克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針。實(shí)施例I制備克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針，取實(shí)施例I 5制備得到的克林霉素磷酸酯晶體化合物，具體步驟為I.按比例稱量本發(fā)明制備得到的林霉素磷酸酯30重量份、林可霉素I重量份、氯化鈉2重量份，并配制2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份；2.將處方量的氯化鈉溶解于60%配液量的注射用水，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液,攪拌使其完全溶解；3.加入0. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，經(jīng)0. 45 y m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量(共計2000重量份)，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0. 22 y m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為先將藥液從室溫先冷卻至-10°C，然后將藥液放入已降溫至-45°c的凍干箱中，冷凍5小時；藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在_45°C以下，對整個系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，溫度緩慢在10小時內(nèi)升溫至5°C，保溫8小時；控制溫度和真空度，將溫度升至25°C，保溫7小時，即得克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針。實(shí)施例8制備克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針，取實(shí)施例I 5制備得到的克林霉素磷酸酯晶體化合物制備凍干粉針，具體步驟為I.按比例稱量本發(fā)明制備得到的林霉素磷酸酯6重量份、林可霉素0. 5重量份、氯化鈉I. 5重量份,并配制2mol/L的氫氧化鈉溶液5重量份；2.將處方量的氯化鈉溶解于60%配液量的注射用水(共計500重量份)，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌使其完全溶解；
3.加入0. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經(jīng)0. 45 y m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0. 22 y m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為先將藥液從室溫先冷卻至_15°C，然后將藥液放入已降溫至_55°C的凍干箱中，冷凍4 6小時；藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在_55°C，對整個系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，溫度緩慢在10小時內(nèi)升溫至2°C，保溫8小時；控制溫度和真空度，將溫度升至22°C，保溫6小時，即得克林霉素磷酸酯組合物凍干粉針。實(shí)施例9制備克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針，取實(shí)施例I 5制備得到的克林霉素磷酸酯晶體化合物制備凍干粉針，具體步驟為 I.按比例稱量本發(fā)明制備得到的林霉素磷酸酯12重量份、林可霉素0. 5重量份、氯化鈉I. 5重量份,并配制2mol/L的氫氧化鈉溶液5重量份；2.將處方量的氯化鈉溶解于60%配液量的注射用水(共計1000重量份)，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌使其完全溶解；3.加入0. 01% g/mL的藥用活性炭,攪拌吸附30分鐘，經(jīng)0. 45iim微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0. 22 y m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為先將藥液從室溫先冷卻至_12°C，然后將藥液放入已降溫至_50°C的凍干箱中，冷凍6小時；藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在_45°C以下，對整個系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，溫度緩慢在12小時內(nèi)升溫至5°C，保溫8小時；控制溫度和真空度，將溫度升至22°C，保溫5小時，即得克林霉素磷酸酯凍干粉針。實(shí)驗(yàn)例I :影響因素試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例I制備得到的克林霉素磷酸酯晶體化合物的三個批次101、102、103，按照實(shí)施例6方法制備凍干粉針，模擬上市包裝，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。I.高溫試驗(yàn)將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，結(jié)果與0天比較。2.高濕實(shí)驗(yàn)將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于溫度25±2°C，相對濕度90±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，結(jié)果與0天比較。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，結(jié)果與0天比較。試驗(yàn)結(jié)果如表I所示。表I :影響因素試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 30重量份、林可霉素O. I I重量份、氯化鈉I 2重量份，輔料為 2mol/L的氫氧化鈉溶液5 20重量份；優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 18重量份、林可霉素O. I O. 5重量份、氯化鈉I I. 5重量份、輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液 10重量份，更優(yōu)選藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6 12重量份、林可霉素O. I重量份、 氯化鈉I重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液10重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖I所示。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶體化合物的主粒度為40 75 μ m,分布寬度為30 90 μ m ;優(yōu)選主粒度為45 70 μ m,分布寬度為35 85 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯晶體化合物的制備方法為(O按照每升水加入150 200g克林霉素磷酸酯固體的比例配制溶液,加熱至30 48 °C，攪拌至完全按溶解；(2)在頻率為20 25KHz、輸出功率為20 80W的聲場下，邊攪拌邊滴加入2 8°C的異丙醇和乙醚的混合溶劑，加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶I 5小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥4 8小時，得到克林霉素磷酸酯的晶體化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中， 每升水加入160 200g克林霉素磷酸酯固體，優(yōu)選180 200g。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，在步驟(2)中， 攪拌速度為90 120轉(zhuǎn)/分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，在步驟(2)中， 所加入異丙醇和乙醚的混合溶劑的體積為克林霉素磷酸酯水溶液的I 5倍，優(yōu)選2 4 倍；所加入異丙醇和乙醚混合溶劑的速度為45 90ml/min,優(yōu)選60 75ml/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，在步驟(2)中， 所述的異丙醇和乙醚的體積比為I 5 :1，優(yōu)選2 4 :1。
9.根據(jù)權(quán)利要求I一 8所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述的組合物的劑型為水針或凍干粉針，并優(yōu)選凍干粉針。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯的藥用組合物的凍干粉針的制備方法包括以下步驟(1)現(xiàn)將處方量的氯化鈉溶解于60 80%配液量的注射用水，再邊攪拌邊加入處方量的克林霉素磷酸酯、林可霉素和2mol/L的氫氧化鈉溶液,使其完全溶解；(2)加入O.01 O. 02% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)O. 22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；(3)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為(1)凍結(jié)期先將藥液從室溫先冷卻至-10 -15°c，然后將藥液放入已降溫至-45 -55°c的凍干箱中，冷凍4 6小時；(2)升華期藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在-45 -55°C，對整個系統(tǒng)抽真空，真空度低于 15pa，溫度緩慢在8 12小時內(nèi)升溫至2 5°C，保溫8小時；(3)干燥期控制溫度和真空度，將溫度升至20 25°C，保溫5 7小時，即得克林霉素磷酸酯組合物的凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，具體講，涉及一種克林霉素磷酸酯的藥物組合物。所述組合物中的藥物活性成分為克林霉素磷酸酯6～30重量份、林可霉素0.1～1重量份、氯化鈉1～2重量份，輔料為2mol/L的氫氧化鈉溶液5～20重量份；該克林霉素磷酸酯為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。經(jīng)過系統(tǒng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)，采用該晶體化合物制備的藥物組合物，穩(wěn)定性能高，復(fù)溶性好的效果，非常適用于制備藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，由于其配方簡單、從而大大提高了克林霉素磷酸酯的用藥安全性。
文檔編號C07H1/06GK102973595SQ20121049685
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者王進(jìn)宇, 鄭其超, 劉春燕, 陳穎江 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司