專利名稱：一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive puLmonary diseases 簡稱 C0PD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。慢性阻塞性肺病還常與心力衰竭和代謝綜合征等密切相關(guān)，這些慢性共患疾病的存在可能會(huì)進(jìn)一步加重慢性阻塞性肺病的臨床表現(xiàn)。作為一種氣道和肺部的慢性炎癥性疾病，慢性阻塞性肺病已成為全球常見疾病和致人死亡的主要病因之一。
羅氟司特為磷酸二酯酶4抑制劑，用于輔助支氣管擴(kuò)張劑維持治療成人與慢性支氣管炎相關(guān)且有頻繁病癥惡化史的重度COPD患者，以降低COPD惡化的風(fēng)險(xiǎn)。羅氟司特的作用機(jī)制為通過抑制肺部細(xì)胞內(nèi)的PDE4，防止CAMP水解，從而阻斷炎癥反應(yīng)信號(hào)傳遞，減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷，起到抗炎作用。羅氟司特原研藥是由Nycomed公司開發(fā)、以期用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的一個(gè)新型口服藥物，2010年7月已在歐盟獲準(zhǔn)用于輔助支氣管擴(kuò)張劑維持治療重度慢性阻塞性肺病(COPD)患者，在歐盟國家，其商品名為Daxas ;2011年2月28日，美國FDA批準(zhǔn)其用于降低伴慢性支氣管炎和有急性加重史的嚴(yán)重CCffD患者的癥狀惡化風(fēng)險(xiǎn)，在美國的商品名為DaLiresp ;原研藥上市的劑型為片劑,規(guī)格為500 y g,推薦用法用量為每天一次,每次一片(500ii g)。專利公開號(hào)為“CN1126468A”、申請?zhí)枮椤?4192659. I”的專利文件中公開了以下技術(shù)內(nèi)容在合成羅氟司特時(shí)，以四氫呋喃為溶劑，NaH做堿來制備中間體2，再與中間體I縮合得到羅氟司特。而實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)用NaH做堿制備中間體2時(shí)有大量氫氣產(chǎn)生，不易控制，同時(shí)精制產(chǎn)品溶于溶劑時(shí)有乳光產(chǎn)生，可能是NaH中的雜質(zhì)帶來。此外，目前對羅氟司特原料還沒有一套嚴(yán)格可靠的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)。如果沒有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，得到的產(chǎn)品不能確保其質(zhì)量，結(jié)果必將影響該藥物的臨床療效；所以為提高以羅氟司特為原料制成的藥物制劑的治療作用，確保用藥的安全、有效及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，制定一個(gè)嚴(yán)格可靠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成為保證藥品質(zhì)量的基本要求。隨著現(xiàn)代儀器分析技術(shù)的發(fā)展，高效液相色譜法等分析方法在藥品的質(zhì)量控制中得到了越來越廣泛的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對羅氟司特原料的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，使其對治療COPD等疾病的療效更為顯著，并建立了系統(tǒng)的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質(zhì)量，從而確保其臨床療效。以齊墩果酸為原料合成I a，2 a - 二羥基齊墩果酸，并對其進(jìn)行了 CCL4所致肝細(xì)胞損傷的保護(hù)活性篩選，發(fā)現(xiàn)該化合物及其鹽對四氯化碳誘導(dǎo)體外肝細(xì)胞損傷和體內(nèi)肝損傷具有很好的保護(hù)作用，對四氯化碳誘導(dǎo)小鼠肝損傷有很好的保護(hù)作用，可應(yīng)用于保肝藥物的制備中。本發(fā)明的技術(shù)方案一種羅氟司特原料的制備方法，取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸SM-1、氯化亞砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，發(fā)生酰氯化反應(yīng)得中間體1，再取3，5- 二氯-4-氨基吡啶SM-2、四氫呋喃和叔丁醇鉀混合，發(fā)生成鹽反應(yīng)得中間體2的四氫呋喃溶液，后取中間體I、中間體2和四氫呋喃混合，發(fā)生酰胺化反應(yīng)得羅氟司特粗品，對羅氟司特粗品進(jìn)行精制即得；其反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.一種羅氟司特原料的制備方法，其特征在于取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸SM-1、氯化亞砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，發(fā)生酰氯化反應(yīng)得中間體1，再取3，5_ 二氯-4-氨基吡啶SM-2、四氫呋喃和叔丁醇鉀混合，發(fā)生成鹽反應(yīng)得中間體2的四氫呋喃溶液，后取中間體I、中間體2和四氫呋喃混合，發(fā)生酰胺化反應(yīng)得羅氟司特粗品，對羅氟司特粗品進(jìn)行精制即得；其反應(yīng)路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種羅氟司特原料的制備方法，其特征在于，由中間體I和中間體2制備羅氟司特粗品的具體過程為取中間體I溶于350mL四氫呋喃，將中間體I的四氫呋喃溶液滴入到中間體2的四氫呋喃反應(yīng)液中，同時(shí)控制反應(yīng)液溫度O 10°C，Ih滴完，滴完后，于O I (TC保溫反應(yīng)I. 5h，再于O 15°C加入IN鹽酸350mL，加完水相pH=2 3，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，先用飽和NaHCO3水溶液洗滌，再用水洗滌，有機(jī)相減壓蒸干，得到濕粗品，將濕粗品放入干燥箱中于60 65°C干燥2h，得羅氟司特粗品 50g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種羅氟司特原料的制備方法，其特征在于，對羅氟司特粗品進(jìn)行精制的具體過程為取羅氟司特粗品50g、乙酸乙酯190mL攪拌至固體溶解，先升溫到回流，再保溫加熱回流15min，室溫下靜置析晶5h，抽濾，沉淀用冷乙酸乙酯洗滌兩次，將濾餅均勻地鋪于不銹鋼方盤中，放入干燥箱中，于60 65°C干燥2h，得到羅氟司特精制產(chǎn)品40g。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種羅氟司特原料的制備方法，其特征在于，由化合物SM-I制備中間體I的具體過程為取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸35g、氯化亞砜39mL、二甲基甲酰胺ImL、甲苯350mL，攪拌使固體溶解，升溫至80±5°C，再于80±5°C保溫反應(yīng)3h，當(dāng)室溫自然冷卻至50°C時(shí)，將反應(yīng)液真空減壓蒸干溶劑，得到40g中間體I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種羅氟司特原料的制備方法，其特征在于，由化合物SM-2制備中間體2的具體過程為取四氫呋喃350mL、3，5- 二氯_4_氨基吡啶48. 9g攪拌至固體溶解，分三批加入叔丁醇鉀33. 5g，同時(shí)控制反應(yīng)液溫度在10°C以下，叔丁醇鉀加入完畢后，再于O 10°C保溫反應(yīng)20min,得到中間體2的四氫呋喃溶液。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的羅氟司特原料的檢測方法，其特征在于所述檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項(xiàng)目；其中鑒別是對羅氟司特進(jìn)行鑒別；檢查是對有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)殘留溶劑、水分、熾灼殘?jiān)椭亟饘龠M(jìn)行檢查；含量測定是對羅氟司特含量進(jìn)行測定。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羅氟司特原料的檢測方法，其特征在于，對羅氟司特的具體鑒別方法為 (1)有機(jī)氟鑒別取本原料藥7mg，參照《中國藥典》2010版二部附錄附錄YDC的氧瓶燃燒法進(jìn)行檢查，以水20mL與O. 01moL/L氫氧化鈉溶液6. 5mL為吸收液，待燃燒完畢后，充分振搖；取吸收液2mL，加茜素氟藍(lán)試液O. 5mL，再加含12%醋酸鈉的稀醋酸溶液O. 2mL，用水稀釋至4mL，加硝酸亞鈰試液O. 5mL，即顯藍(lán)紫色； (2)IR鑒別采用溴化鉀壓片，本原料藥的紅外光吸收圖譜與對照品圖譜一致。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的羅氟司特原料的檢測方法，其特征在于，具體檢查方法為 (I)有關(guān)物質(zhì) 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以pH 3. 5的O. 02M KH2PO4 CH3CN=42 :58為流動(dòng)相，色譜柱為 ALLtimaTM, C18, 250X4. 6mm，5 μ m，柱溫為 30。C，檢測波長為 215nm，流速為 I. OmL/min，進(jìn)樣體積為10 μ L，運(yùn)行時(shí)間為30min，數(shù)據(jù)采集時(shí)間為30min ;羅氟司特峰拖尾因子不得超過2. O,羅氟司特峰柱效不低于5000，羅氟司特峰與雜質(zhì)C分離度不低于I. 5 ； 測定法精密稱取羅氟司特工作對照品、羅氟司特雜質(zhì)對照品A、雜質(zhì)對照品B、雜質(zhì)對照品C和雜質(zhì)對照品D各IOmg于同一 IOOmL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾，得100 μ g/mL的對照貯備液，吸取I. OmL對照貯備液于IOOmL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾，得含羅氟司特、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D各I. Oyg/mL的溶液，作為對照品溶液；系統(tǒng)適用性溶液同對照品溶液；稱取樣品25mg置50mL容量瓶中，加40mL乙腈，超聲lOmin，不時(shí)搖散，再用乙腈稀釋到刻度，搖勻，過濾，即得O. 5mg/mL的樣品溶液；進(jìn)樣品溶劑乙腈至系統(tǒng)穩(wěn)定后，進(jìn)樣系統(tǒng)適用性溶液，使所得峰面積RSD不得超過5. 0%，取以上對照溶液10 μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高為滿量程的20%，再取樣品溶液10 μ L，注入液相色譜儀；按外標(biāo)法計(jì)算，計(jì)算公式如下 (a)已知雜質(zhì)用已知雜質(zhì)對照峰面積計(jì)算
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的羅氟司特原料的檢測方法，其特征在于，對羅氟司特含量進(jìn)行測定的方法為 采用HPLC法測定羅氟司特的含量； 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):以pH 3. O的O. 03M KH2PO4 CH3CN=30 :70為流動(dòng)相，色譜柱為ALLtimaTM，C18，250X4. 6_，5 μ m，柱溫為30° C，流速為I. OmL/min，檢測波長為220nm，進(jìn)樣體積為20yL，運(yùn)行時(shí)間為12min，數(shù)據(jù)采集時(shí)間為數(shù)據(jù)采集為12min，羅氟司特峰拖尾因子不得超過2. O,羅氟司特峰柱效不低于5000，羅氟司特含量不得少于98. 5% ；測定法精密稱取羅氟司特工作對照品25mg于一 50mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾，即得500 μ g/mL的對照貯備液，吸取5. OmL對照貯備液于50mL容量瓶中，用50%乙腈稀釋到刻度，搖勻，過濾，作為對照品溶液；系統(tǒng)適用性溶液同對照品溶液；稱取樣品25mg置50mL容量瓶中，加40mL50%乙腈，超聲lOmin，不時(shí)搖散，再用樣品溶劑稀釋到刻度，搖勻，過濾，即得500 μ g/mL的樣品貯備液，吸取5. OmL樣品貯備液于50mL容量瓶中，用50%乙腈稀釋到刻度，搖勻，過濾，作為樣品溶液；進(jìn)樣品溶劑乙腈至系統(tǒng)穩(wěn)定后進(jìn)樣系統(tǒng)適用性溶液，使所得峰面積RSD不得超過5. 0%，再取以上對照溶液10 μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高約為滿量程的20% ;再取上述樣品溶液10 μ L，注入
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羅氟司特原料的檢測方法，其特征在于，所述的檢測方法包括 (一)性狀本原料藥為白色至類白色粉末； (二)鑒別 (1)有機(jī)氟鑒別取本原料藥7mg，參照《中國藥典》2010版二部附錄附錄YDC的氧瓶燃燒法進(jìn)行檢查，以水20mL與O. OlmoL/L氫氧化鈉溶液6. 5mL為吸收液，待燃燒完畢后，充分振搖；取吸收液2mL，加茜素氟藍(lán)試液O. 5mL,再加含12%醋酸鈉的稀醋酸溶液O. 2mL,用水稀釋至4mL，加硝酸亞鈰試液O. 5mL，即顯藍(lán)紫色； (2)IR鑒別采用溴化鉀壓片，本原料藥的紅外光吸收圖譜與對照品圖譜一致； (三)檢查 (I)有關(guān)物質(zhì) 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以pH 3. 5的O. 02M KH2PO4 CH3CN=42 :58為流動(dòng)相，色譜柱為 ALLtimaTM, C18, 250X4. 6mm，5 μ m，柱溫為 30。C，檢測波長為 215nm，流速為 I. OmL/min，進(jìn)樣體積為10 μ L，運(yùn)行時(shí)間為30min，數(shù)據(jù)采集時(shí)間為30min ;羅氟司特峰拖尾因子不得超過2. O,羅氟司特峰柱效不低于5000，羅氟司特峰與雜質(zhì)C分離度不低于I. 5 ； 測定法精密稱取羅氟司特工作對照品、羅氟司特雜質(zhì)對照品A、雜質(zhì)對照品B、雜質(zhì)對照品C和雜質(zhì)對照品D各IOmg于同一 IOOmL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾，得100 μ g/mL的對照貯備液，吸取I. OmL對照貯備液于IOOmL容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾，得含羅氟司特、雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D各I. O μ g/mL的溶液，作為對照品溶液；系統(tǒng)適用性溶液同對照品溶液；稱取樣品25mg置50mL容量瓶中，加40mL乙腈，超聲lOmin，不時(shí)搖散，再用乙腈稀釋到刻度，搖勻，過濾，即得O. 5mg/mL的樣品溶液；進(jìn)樣品溶劑乙腈至系統(tǒng)穩(wěn)定后，進(jìn)樣系統(tǒng)適用性溶液，使所得峰面積RSD不得超過5. 0%，取以上對照溶液10 μ L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高為滿量程的20%，再取樣品溶液10 μ L，注入液相色譜儀；按外標(biāo)法計(jì)算，計(jì)算公式如下 (a)已知雜質(zhì)用已知雜質(zhì)對照峰面積計(jì)算
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羅氟司特原料的制備方法和檢測方法，所述制備方法包括取3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸SM-1、氯化亞砜、二甲基甲酰胺和甲苯混合，發(fā)生酰氯化反應(yīng)得中間體1，再取3，5-二氯-4-氨基吡啶SM-2、四氫呋喃和叔丁醇鉀混合，發(fā)生成鹽反應(yīng)得中間體2的四氫呋喃溶液，后取中間體1、中間體2和四氫呋喃混合，發(fā)生酰胺化反應(yīng)得羅氟司特粗品，對羅氟司特粗品進(jìn)行精制即得。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對羅氟司特原料的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化，使其對治療COPD等疾病的療效更為顯著，并建立了系統(tǒng)的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質(zhì)量，從而確保其臨床療效。
文檔編號(hào)C07D213/75GK102964297SQ20121049293
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者張觀福 申請人:貴州信邦制藥股份有限公司