專利名稱：4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基吡啶-n-氧化物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及4- (3-甲氧基丙氧基)_2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備方法。
背景技術(shù)：
4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物是一種質(zhì)子泵抑制劑-雷貝拉唑的中間體，雷貝拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑之后第四個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，其對(duì)胃食管反流病、胃潰瘍和十二指腸潰瘍均有較好的療效。制備4- (3-甲氧基丙氧基)_2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝分為四
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少(1)以2，3- 二甲基吡啶(a)為原料，經(jīng)醋酸和雙氧水氮氧化制得2，3_ 二甲基吡啶-N-氧化物(b)；(2)將2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物(b)經(jīng)硝硫混酸硝酸得到2，3_ 二甲基_4_硝基吡啶-N-氧化物(c)；(3)將2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(C)與氯化氫乙醇溶液反應(yīng)得到2，3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(d)；(4)將2，3- 二甲基-4-氯吡啶-N-氧化物(d)與3_甲氧基丙醇和氫氧化鈉反應(yīng)制得目標(biāo)廣物4- (3-甲氧基丙氧基)-2, 3- 二甲基卩比唳-N-氧化物(e)。其反應(yīng)流程如下所示。
權(quán)利要求
1.一種4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- 二甲基卩比唳-N-氧化物的制備方法,其特征在于，包括以下步驟 A)將2，3-二甲基吡啶-N-氧化物、溴源與溶劑混合，加熱反應(yīng)，得到2，3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物； B)將所述2，3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物與3-甲氧基丙醇混合，加熱反應(yīng)，得到4_ (3-甲氧基丙氧基)-2, 3- 二甲基卩比唳-N-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述溴源為溴素或N-溴代琥珀酰亞胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A還加入縛酸劑或路易斯酸催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述路易斯酸催化劑為鐵粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A中加熱反應(yīng)為回流反應(yīng)，加熱反應(yīng)的時(shí)間為7 15h。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A還包括 反應(yīng)后，加入亞硫酸氫鈉，反應(yīng)后過濾，濾液減壓蒸餾，加入正己烷重結(jié)晶，得到2，3- 二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還加入四丁基溴化銨。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還加入金屬鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B具體為 BI)將3-甲氧基丙醇與金屬鈉加熱反應(yīng)，得到3-甲氧基丙醇鈉； B2)將所述3-甲氧基丙醇鈉與所述2，3- 二甲基-4-鉻吡啶-N-氧化物混合，加熱至60 80°C，反應(yīng)4. 5 8h后,得到4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- _■甲基卩比淀-N-氧化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還包括 反應(yīng)后，減壓蒸餾，與水混合后用有機(jī)試劑萃取。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種4-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制備方法，該方法將2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(a)、溴源與溶劑混合，加熱反應(yīng)，得到2,3-二甲基-4-溴吡啶-N-氧化物；然后將其與3-甲氧基丙醇混合，加熱反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。與現(xiàn)有技術(shù)通過將a經(jīng)硝化后直接與3-甲氧基丙醇和碳酸鉀反應(yīng)得到目標(biāo)化合物相比，首先，本發(fā)明無需經(jīng)過硝化，避免了硝硫混酸的使用與消耗，進(jìn)而減少了大量廢酸造成的環(huán)境污染；其次，所得溴化物的反應(yīng)活性高于相應(yīng)的氯化物，使得3-甲氧基丙氧化一步反應(yīng)更容易進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間較短；再次，本發(fā)明反應(yīng)產(chǎn)生的含溴廢水可進(jìn)行二次利用。
文檔編號(hào)C07D213/89GK102924373SQ20121047376
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月20日
發(fā)明者宋偉國, 甲宗青, 高東圣, 董良軍, 劉杰, 夏艷, 田梅, 呂偉香 申請(qǐng)人:壽光富康制藥有限公司