專利名稱：(3r)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物，具體涉及藥物中間體的制備，尤其涉及抗癲癇藥普瑞巴林手性中間體(3R)_ (-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制備方法。
背景技術：
癲癇(epilepsy，俗稱羊癲瘋)是大腦神經元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。而癲癇發(fā)作(epilepticseizure)是指腦神經元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現象。由于異常放電的神經元在大腦中的部位不同，癲癇有多種多樣的表現，多為運動感覺神經或自主神經的伴有或不伴有意識或警覺程度的變化。據有關資料表明，目前全球有5000多萬癲癇病患者，平均每100人就有I人為癲癇病患者，平均每10萬人口中，每年有2(Γ70例癲癇病患者發(fā)病，且各年齡組之間的發(fā)病率差異較大，兒童最高，15飛5歲的人降低，老年人再次升高。根據大量實驗資料可證明，Y-氨基丁酸(GABA) 和L-谷氨酸是腦部神經活動中兩種重要的神經傳遞介質，其中GABA是腦內主要的抑制性遞質，而谷氨酸則是腦內主要的興奮性遞質，這兩種傳遞介質濃度的不平衡時是導致神經痙攣的原因。研究表明，癲癇病患者脊髓液中的GABA濃度低于正常水平，當癲癇發(fā)生時，腦部的GABA水平低于一定的極限水平，因此，臨床上認為控制GABA的代謝可以控制癲癇病情。由于GABA很難通過血腦屏障，因此不能直接向病人注射GABA，只有開發(fā)一系列親脂性的GABA前體化合物，在體內產生GABA才能解決補充GABA的問題。普瑞巴林，(3S)_ (+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸，
權利要求
1.(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟 (1)以(±)-3- (2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋體為原料，在醇與鹵代烴的混合溶劑中與(S)-(-)-l-苯乙胺反應后，冷卻后加入(3S)_(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶種，繼續(xù)冷卻，析出(3S)_(+)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸苯乙胺鹽，過濾除去；濾液減壓濃縮至干，加入水、活性炭，攪拌脫色后過濾，濾液用酸調節(jié)PH后，冷卻到(T5°C，制得e. e.值80 90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)_5_甲基己酸粗品； (2)精制得到的e.e.值80 90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酸氨基)-5_甲基己酸粗品加入溶劑，升溫60°C溶清，冷卻，加入(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸晶種，繼續(xù)冷卻保溫，得到e. e.值為98 99. 5%的(3R) -(-) -3-(2-乙酸氨基)-5_甲基己酸精制品。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述溶劑為C1-C5的醇類溶劑；鹵代烴為二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選氯仿；二者比例為15:1-50:1 ;所述析出(3S)_ (+)-3-(2-乙酰氨基)-5_甲基己酸苯乙胺鹽的初始析晶溫度為30 50°C;充分析晶溫度為1(T30°C ;所述酸選自鹽酸、硫酸、冰乙酸或磷酸；酸調節(jié)PH為1-1.5。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)所述溶劑為無水乙醇，鹵代烴為氯仿，二者比例為37:1 ;所述析出(3S)_ (+)-3-(2-乙酰氨基)-5_甲基己酸苯乙胺鹽的初始析晶溫度為45°C，充分析晶溫度為25°C ;酸為鹽酸，酸調節(jié)PH為I. 5。
4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述溶劑為醇或酯或二者的混合物，醇與酯的體積比為3-1 :1-5;醇選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為乙醇，更優(yōu)選為無水乙醇；升溫溶清的溫度為55°C 60°C;初始析晶溫度為3(T50°C;充分析晶溫度為(T20°C ;酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述溶劑為醇；升溫溶清的溫度為55°C ;初始析晶溫度為45°C ;充分析晶溫度為5 10°C ;酯為乙酸乙酯。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述溶劑為乙醇或無水乙醇。
7.一種制備原料(±)-3-(2_乙酰氨基)-5-甲基己酸的消旋物的方法，其特征在于，該方法以下列反應式所示
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)(±)-3-(2_乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一單一手性旋光體與氨基化合物的摩爾比為1:1到5:1 ;所述氨基化合物選自氯化銨、尿素、碳酸氫銨、氨水或碳酸銨；反應在有溶劑或為無溶劑的熔融狀態(tài)下進行；在使用溶劑的情況下，所述溶劑為水、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反應溫度為90 180。。;反應時間為Γ36小時。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)(±)-3-(2_乙酰氨基)-5-甲基己酸或其任一單一手性旋光體與氨基化合物的摩爾比為10:3 ;所述氨基化合物為尿素；反應在無溶劑的熔融狀態(tài)下進行；反應溫度為16(Tl80°C ;反應時間為I小時。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；優(yōu)選為氫氧化鈉；堿用量為4-異丁基-2，6-哌啶酮的O. 8至I. 6倍重量，優(yōu)選為O. 85倍重量；反應溫度為5 50°C，優(yōu)選為1(T15°C ;酸選自鹽酸、硫酸、冰乙酸或磷酸，優(yōu)選為鹽酸；酸調節(jié)PH為f 2，優(yōu)選為I。
全文摘要
本發(fā)明提供了抗癲癇藥普瑞巴林中間體(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸的制備方法。該方法以(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸消旋體為原料，在醇與鹵代烴的混合溶劑中與(S)-(-)-1-苯乙胺成鹽，析出不需要的S型手型異構體鹽，過濾后濾液濃縮，溶解于水中，使用酸反應，制得e.e.值80~90%的(3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸；再通過精制得到得到e.e.值為98~99.5%的3R)-(-)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸產品。本發(fā)明手性單體純度高，反應溫度寬，便于操作，宜于工業(yè)化生產。本發(fā)明還提供了制備消旋物(±)-3-(2-乙酰氨基)-5-甲基己酸方法，消旋體可以再作為原料使用，減少了原料的損耗，并有利于環(huán)保，有較大的應用價值。
文檔編號C07C231/08GK102898320SQ201210417629
公開日2013年1月30日 申請日期2012年10月26日 優(yōu)先權日2012年10月26日
發(fā)明者褚定軍, 張毅 申請人:浙江省天臺縣奧銳特藥業(yè)有限公司