鹽酸維拉佐酮iv晶型的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用，包括如下步驟：1)一定溫度下，將5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機(jī)溶劑中，得到溶液；2）將步驟1）所得溶液升溫至40℃-回流溫度；3）緩慢滴加濃鹽酸；4）將步驟3）所得體系保溫反應(yīng)0.5-12小時(shí)；5）過濾，得到IV晶型濕品；6）將步驟5）所得濕品在80-140℃真空干燥至恒重，得到IV晶型。采用本技術(shù)方案，簡化了工序，克服了現(xiàn)有IV晶型制備工藝過程的復(fù)雜，避免了混晶的發(fā)生，提供了一種能獲得高晶型純度的、可穩(wěn)定量產(chǎn)的、高收率的、易于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法及其應(yīng)用。
【專利說明】鹽酸維拉佐酮IV晶型的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]5- (4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽即鹽酸維拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride),是由Clinical Date公司開發(fā)的一種抗抑郁藥，2011年I月21日經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療成年人的中重度抑郁癥，商品名為Viibryd，其結(jié)構(gòu)式如圖10所示。
[0003]鹽酸維拉佐酮是一種雙重作用強(qiáng)效和選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑，也是第一個(gè)吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥，與臨床現(xiàn)有的抗抑郁藥相比，具有起效快，無性功能障礙副作用等特點(diǎn)。因此對其制備工藝研究具有重要的實(shí)用價(jià)值。
[0004]專利W02002/102794(國內(nèi)同族 ZL02812226.7)(文獻(xiàn) I)中介紹了 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的系列多晶型物，包括溶劑化物、水合物、脫水物、二鹽酸鹽和無定形物等15種晶型，具體歸納如圖11所示。
[0005]一般的，結(jié)晶形態(tài)的產(chǎn)物，擁有很多優(yōu)點(diǎn)，如能降低藥物的吸濕性；在壓片過程中具有更好的流動性、操控性和壓縮性；具有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性，也就是對抗熱和濕度的穩(wěn)定性；具有更好的對日光(UV光)的耐受性；增加堆積密度；提高溶解度；提高多批次間生物利用度的恒定性。專利ZL02812226.7中所報(bào)道的鹽酸維拉佐酮各種晶型，在溶解度和熱力學(xué)穩(wěn)定性等各理化性質(zhì)方面有較大的差異，其中的溶劑化物因其所含有機(jī)溶劑通過常規(guī)方法很難除去，容易導(dǎo)致其在成藥性研究過程中溶殘超標(biāo)，無法滿足現(xiàn)代藥物研究對溶劑殘留的控制要求。無定型物因其晶型狀態(tài)不穩(wěn)定，容易在后期的制劑工藝中發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，不利于工藝的穩(wěn)定。水合物及脫水物則不存在溶殘及穩(wěn)定性方面的問題，但在成藥性研究過程中仍需考慮其堆密度、溶解度等影響因素。
[0006]脫水物中的5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV晶型，在溶解度和藥學(xué)加工成固體劑型方面具有驚人的優(yōu)點(diǎn)，IV型在水中的溶解度為 0.32mg/mL (詳見文獻(xiàn) 2:Rik Lostritto, ONDQA Division I, DPAMS, Centerfor Drug Evaluation and Research, Application number:0225670rigls000, Chemistry Review(s) (Reference ID:2888631),文獻(xiàn) 3:Pei_I Chu, NDA 22-567，Vilazodone10, 20, 40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID:2859217))，所得到的IV為白色固體物質(zhì)，屬重復(fù)確定的晶體形式，并且，在較高的溫度下，例如>100°C，IV型是最穩(wěn)定的形態(tài)，因而是優(yōu)勢藥物晶型。
[0007]專利ZL02812226.7實(shí)施例16中關(guān)于IV晶型溶解度的相關(guān)報(bào)道如下:
Alex Avdeef 等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4，165-178和 Alex Avdeef 等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，經(jīng)由電位滴定法測量 I1、II1、IV、V 和 VIII 型的溶解度數(shù)據(jù)。
[0008]溶解度數(shù)據(jù)，以mg/ml表示
In 型|iii 型 |ιν 型|v 型 |νι 型|νιπ 函_
0708 |θ.03 |θ.12 |θ.33 |θ.18 |θ.23 |θ.10
FDA公布的信息顯示，國外醫(yī)藥公司上市產(chǎn)品(商品名:Viibryd)采用了 IV型鹽
酸維拉佐酮作為其原料藥(API)(詳見文獻(xiàn)3:Pe1-1 Chu, NDA 22-567，Vilazodone
10,20, 40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID:
2859217))，并且在ZL02812226.7中對IV晶型的制備方法申請了專利保護(hù):包括通過維
拉佐酮在20-30°C條件下，經(jīng)含水鹽酸轉(zhuǎn)化成一水合物V型，然后在85-90°C下真空干燥
轉(zhuǎn)晶；鹽酸維拉佐酮甲醇化物XI型在55-65°C真空干燥轉(zhuǎn)晶而得(其說明書實(shí)施例7，第
16-17/40頁)等兩種方法，其具體實(shí)施例如下(其說明書實(shí)施例7，第26/40頁):
方法1:
在85-90°C真空中干燥按照實(shí)施例7制備的V型至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋`喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型。
[0009]方法2:
在60°C真空中干燥按照實(shí)施例5制備的XI型至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型。
[0010]原研公司在專利ZL02812226.7中報(bào)道的鹽酸維拉佐酮V晶型的制備方法，包括由維拉佐酮在鹽酸溶液中直接制備、通過IV型轉(zhuǎn)晶和通過XIII型轉(zhuǎn)晶等三種方法，其實(shí)施例如下(說明書實(shí)施例7，第24-25/40頁):
方法I
向Ig 5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的32.6g四氫呋喃溶液中加入2.1g鹽酸(37重量％)，攪拌后，對所沉淀的晶體進(jìn)行抽吸過濾，在室溫真空中干燥至恒重，得到5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0011]方法2
將2.25g 5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV型分散在10至(bis)20g水中，攪拌24至48小時(shí)后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0012]方法3
將10g5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽XIII型分散在IL水中，攪拌48小時(shí)后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0013]本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，上述兩種IV晶型制備方法的共同點(diǎn)是通過鹽酸維拉佐酮的其他晶型，經(jīng)不同溫度條件下真空干燥轉(zhuǎn)晶而得，這非常容易導(dǎo)致混晶現(xiàn)象的發(fā)生，且相關(guān)IV晶型制備工藝顯復(fù)雜。另外，上述三種V晶型的制備方法中，方法I為直接制備，但其溶劑用量非常大，且沒有說明晶型制備中起決定性影響因素之一的溫度范圍；方法2和方法3分別通過IV型和XIII型轉(zhuǎn)晶而得，有其明顯的缺點(diǎn)即工藝偏復(fù)雜且易于導(dǎo)致混晶，因此，研究全新的鹽酸維拉佐酮IV晶型的直接制備方法顯得非常具有社會意義與經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0014]有鑒于此，本發(fā)明人結(jié)合從事鹽酸維拉佐酮及其衍生物的生產(chǎn)領(lǐng)域研究工作多年的經(jīng)驗(yàn)，對上述【技術(shù)領(lǐng)域】的缺陷進(jìn)行長期研究，本案由此產(chǎn)生。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0015]本發(fā)明的主要目的在于提供高純度5- (4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型的制備方法及其應(yīng)用，以克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷。
[0016]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):
5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用，包括如下步驟:
1)一定溫度下，將5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機(jī)溶劑中，得到溶液；其中溶解的溫度為5-45°C，有機(jī)溶劑體積(單位:毫升):5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)為 30-60:1 ；
2)將步驟I)所得溶液升溫至40°C-回流溫度；
3)緩慢滴加濃鹽酸，其中，濃鹽酸的鹽酸質(zhì)量濃度為30-38%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)為1:0.2_0.25 ；
4)將步驟3)所得體系保溫反應(yīng)0.5-12小時(shí)；
5)過濾，得到IV晶型濕品 ；
6)將步驟5)所得濕品在80-140°C真空干燥至恒重，得到IV晶型。
[0017]進(jìn)一步的，本發(fā)明的技術(shù)方案優(yōu)選為:
步驟I)中，所述一定溫度指室溫，溶解的溫度優(yōu)選為15-35°c，有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，有機(jī)溶劑體積(單位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)的比例優(yōu)選為40-50:1 ；
步驟2)中，升溫區(qū)間優(yōu)選為45-60°C ；
步驟3)中，濃鹽酸優(yōu)選為鹽酸質(zhì)量濃度為30-35%，5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)的比例優(yōu)選為 I:0.22-0.24 ；
步驟4)中，優(yōu)選的保溫反應(yīng)時(shí)間為1.0-3.0小時(shí)；
步驟6)中，優(yōu)選的，真空干燥溫度優(yōu)選為80-95°C，干燥時(shí)間優(yōu)選為0.5-48小時(shí)。
[0018]其中，上述制備方法作為關(guān)鍵步驟，可用于制備維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0019]其中，上述制備方法作為制造藥物的關(guān)鍵步驟，該藥物可用于治療和預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、功能性障礙、進(jìn)食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的廣后泌乳等。
[0020]采用本技術(shù)方案，本發(fā)明取得以下有益技術(shù)效果:第一，可由一定比例的5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺與濃鹽酸直接制備得到IV晶型，免去了配制鹽酸的麻煩，簡化了工序，克服了現(xiàn)有5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型制備工藝過程的高成本、高能耗、操作復(fù)雜等問題；第二，有效解決了產(chǎn)品容易混晶的問題，避免了混晶的發(fā)生；第三，工藝可穩(wěn)定放大，易于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品晶型純度高，具有顯著的創(chuàng)造性和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值；第四，提供了一種能獲得高晶型純度的、可穩(wěn)定量產(chǎn)的、高收率的、易于工業(yè)化生產(chǎn)的直接制備方法。
[0021]為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0022]圖1:專利ZL02812226.7報(bào)道的IV晶型X-射線衍射數(shù)據(jù)；
圖2:專利ZL02812226.7報(bào)道的IV晶型IR吸收光譜；
圖3:專利ZL02812226.7報(bào)道的IV晶型X-射線衍射圖；
圖4:專利ZL02812226.7報(bào)道的IV晶型拉曼光譜圖；
圖5:實(shí)施例一所得產(chǎn)品的X-射線衍射圖；
圖6:實(shí)施例二所得產(chǎn)品的X-射線衍射圖；
圖7:實(shí)施例三所得產(chǎn)品的X-射線衍射圖；
圖8:實(shí)施例三所得產(chǎn)品的IR吸收光譜圖；
圖9:實(shí)施例三所得產(chǎn)品的拉曼光譜圖；` 圖 10:Vilazodone Hydrochloride 的結(jié)構(gòu)式；
圖11:5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的15種晶型具體歸納；
圖12:X-射線衍射檢測關(guān)鍵參數(shù)。
【具體實(shí)施方式】
[0023]具體地說，本發(fā)明涉及以1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為原料，在有機(jī)溶劑及一定溫度條件下與濃鹽酸直接成鹽制備高純度5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型的方法及應(yīng)用。
[0024]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的實(shí)施進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
[0025]實(shí)施例一(20120718-C10)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(25.0ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.01g，2.29mmol)，同溫?cái)嚢柚寥芮搴螅郎刂?0-55°C，緩慢滴加濃鹽酸(0.25g)，滴畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱85-90°C減壓干燥至恒重，得到干品(0.97g，摩爾收率88.6%)，其X-射線衍射圖見圖5。
[0026]實(shí)施例二(20120719-C10)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(300.0ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10.08g，22.83mmOl)，同溫?cái)嚢柚寥芮搴?，升溫?0-55°C，緩慢滴加濃鹽酸(2.32g)，滴畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱130-135?減壓干燥至恒重，得到干品(9.53g，摩爾收率87.3%)，其X-射線衍射圖見圖6。
[0027]實(shí)施例三(WL-120720)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(2500ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100.05g，0.227mol)，同溫?cái)嚢柚寥芮搴?，升溫?0-55°C，緩慢滴加濃鹽酸(22.2g)，滴畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱90-95°C減壓干燥至恒重，得到干品(94.0g，摩爾收率86.8%)，其X-射線衍射圖和IR吸收光譜圖和拉曼吸收光譜圖分別見圖7、圖8和圖9。
[0028]上述制備方法作為關(guān)鍵步驟，可用于制備維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0029]上述制備方法作為制造藥物的關(guān)鍵步驟，該藥物可用于治療和預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、功能性障礙、進(jìn)食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌
n\坐子Li寸ο
[0030]其中，5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺通過5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(CAS號:183288-46-2)與3- (4-氯代丁基)_5_氰基吲哚(CAS號:143612-79-7)制備而得；1_[4_(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪由杭州和素化學(xué)技術(shù)有限公司提供，批號:20120506，純度>99.5% ;四氫呋喃購自浙江常青化工公司，批號:20120518，工業(yè)級；濃鹽酸購自上海三鷹化學(xué)試劑有限公司，批號:20120301，分析純；真空干燥箱為上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，型號:DZF-6020 型。`
[0031]X-射線衍射:
檢測方:浙江理工大學(xué):
Bruker D8 Discover XRD
主要檢測設(shè)備:Bruker D8 Advance XRD。
[0032]關(guān)鍵參數(shù)見圖12所示。
檢測環(huán)境:溫度23 °C ;濕度62%RH IR吸收光譜:
檢測方:浙江大學(xué)
主要檢測設(shè)備=Nicolet 6700傅里葉變換紅外光譜儀 檢測條件:
分辨率為4CM-1，掃描次數(shù)32，掃描波數(shù)范圍400-4000CM-1 拉曼吸收光譜:
檢測方:浙江大學(xué)
主要檢測設(shè)備:HR800 Jobin-Yvon Raman
檢測條件:激光波長514nm的光譜范圍為400_1000nm，光譜分辯率lcm-1，波長標(biāo)定準(zhǔn)確性為±1象元，光譜重復(fù)性也為±1象元，激光功率IOmv檢測環(huán)境:溫度25 °C ;濕度40%以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例，并非對本案設(shè)計(jì)的限制，凡依本案的設(shè)計(jì)關(guān)鍵所做的等同變 化，均落入本案的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于:包括如下步驟: . 1)一定溫度下，將5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機(jī)溶劑中，得到溶液；其中溶解的溫度為5-45°C，有機(jī)溶劑體積(單位:毫升):.5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)為 30-60:1 ；. 2)將步驟I)所得溶液升溫至40°C-回流溫度； . 3)緩慢滴加濃鹽酸，其中，濃鹽酸的鹽酸質(zhì)量濃度為30-38%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)為1:.0.2~0.25 ； . 4)將步驟3)所得體系保溫反應(yīng)0.5-12小時(shí)； . 5)過濾，得到IV晶型濕品； . 6)將步驟5)所得濕品在80-140°C真空干燥至恒重，得到IV晶型。
2.如權(quán)利要求1所述的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于: 步驟I)中，所述一定溫度指室溫，溶解的溫度優(yōu)選為15-35°C，有機(jī)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，有機(jī)溶劑體 積(單位:毫升):5-(4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)的比例優(yōu)選為40-50:1 ； 步驟2)中，升溫區(qū)間優(yōu)選為45-60°C ； 步驟3)中，濃鹽酸優(yōu)選為鹽酸質(zhì)量濃度為30-35%，5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)的比例優(yōu)選為 I:0.22-0.24 ； 步驟4)中，優(yōu)選的保溫反應(yīng)時(shí)間為1.0-3.0小時(shí)； 步驟6)中，優(yōu)選的，真空干燥溫度優(yōu)選為80-95°C，干燥時(shí)間優(yōu)選為0.5-48小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的5-(4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于:作為關(guān)鍵步驟，用于制備鹽酸維拉佐酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的5-(4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應(yīng)用，其特征在于:作為制造藥物的關(guān)鍵步驟，該藥物可用于治療和預(yù)防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關(guān)的精神障礙、功能性障礙、進(jìn)食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合征和不需要的產(chǎn)后泌乳等。
【文檔編號】C07D405/12GK103772368SQ201210407246
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月24日
【發(fā)明者】陳鴻翔, 倪晟, 姜維斌, 趙航, 周慧, 蔡烈峰 申請人:杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司