專利名稱：一類n-芐基苯胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，提供ー類N-芐基苯胺衍生物及其制備方法和藥物用途。
背景技術(shù)：
腦卒中具有高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類健康。由于腦組織結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜，對(duì)缺血缺氧損傷特別敏感且脆弱，迄今臨床上少見療效確切的治療藥物。研究顯示:腦缺血條件下，興奮性氨基酸(如谷氨酸)過度釋放，引起N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)過度激活，通過NMDAR-PSD-95-nNOS的信號(hào)途徑病理性釋放ー氧化氮(NO) (Science, 1999, 284, 1845-1848 ；Nature Medicine 2010，16，1439-1443)。NO本身具有較強(qiáng)的氧化性，釋放過多或清除功能不足時(shí)，會(huì)直接損傷周圍細(xì)胞表面脂質(zhì)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。另ー方面，腦缺血再灌注過程中生成了大量的氧陰離子自由基(02__)，和NO反應(yīng)生成超氧亞硝酸陰離子自由基(0N00__)，后者作為穩(wěn)定的強(qiáng)氧化物，將對(duì)細(xì)胞造成更為嚴(yán)重的損傷(Cell.Mol.Life Sc1.，2004，61，657-668)。因此，NMDAR 介導(dǎo)的 nNOS 激活是神經(jīng)元興奮性毒性發(fā)生的關(guān)鍵事件，圍繞這兩個(gè)靶分子開發(fā)了許多藥物，但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，對(duì)它們的直接干預(yù)往往導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用(Curr.0pin.Pharmacol.，2006, 6，53-60)。如果不直接干預(yù) NMDAR 或 nNOS，選擇性阻斷 NMDAR 與 PSD-95(Science, 2002，298，846-850)或者 nNOS 與 PSD-95 的偶聯(lián)(NatureMedicine 2010，16，1439-1443)，可以在不影響NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制腦缺血后NO的病理性釋放，可能獲得沒有明顯副作用的安全有效的抗腦卒治療藥物，而nNOS與PSD-95的偶聯(lián)處在整個(gè)信號(hào)通路的下游，是更為理想藥物作用祀點(diǎn)(Neuropharmacology, 2003，45, 738-754)。nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑芐基苯胺衍生物4_N_ (2_羥基_3，5_ ニ氯芐基)氨基水楊酸(ZL006)，能夠在不影響NMDAR、nNOS生理功能的前提下，減少NMDAR介導(dǎo)的NO的病理性釋放，對(duì)谷氨酸刺激下的神經(jīng)細(xì)胞損傷顯示出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，改善大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)再灌注引起的動(dòng)物神經(jīng)缺陷癥狀、縮小梗死容積(Nature Medicine 2010, 16,1439-1443)。ZL006避免了直 接干預(yù)NMDAR或/和nNOS可能引起的學(xué)習(xí)記憶障礙、行為異常等副作用，具有更好的安全性，對(duì)于腦缺血損傷相關(guān)疾病的治療具有重要意義(Nature.Rev.Neurol., 2011, 7, 61)。疼痛是組織損傷或者是潛在的組織損傷所引起的不愉快的感覺和情感體驗(yàn)。在正常生理情況下，“疼痛是警示軀體受到威脅的警報(bào)信號(hào)”，也是身體不可或缺的ー種特殊保護(hù)功能。但是在病理情況下，組織損傷(包括神經(jīng)源性及炎癥)可導(dǎo)致脊髄背角神經(jīng)元過度興奮，形成中樞敏化，臨床常表現(xiàn)為痛覺過敏(hyperalgesia)和異常性疼痛(allodynia)。近年來(lái)的研究認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)興奮性遞質(zhì)受體系統(tǒng)和抑制性遞質(zhì)受體系統(tǒng)之間的平衡對(duì)正常痛閾的維持起重要作用。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果已表明谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺信息傳遞過程中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其主要作用于離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體，前者又包括非NMDA受體和NMDA受體。其中，NMDA受體在外周組織損傷或神經(jīng)損傷誘發(fā)的痛敏過程中起著非常重要的作用(Nature, 1983，306，686-688)。有研究表明，在辣椒素誘導(dǎo)的機(jī)械性和熱痛敏中，鞘內(nèi)注射NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑MK-801可以明顯減輕機(jī)械性痛敏和熱痛敏(Neuropharmacology，2005，48，325 332)。肌肉注射NMDA受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑AP-5可以劑量依賴地減弱完全弗氏佐劑(CFA)誘導(dǎo)的肌肉痛覺過敏(Neuror印ort，2005，16，485^489)。然而，鑒于NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布的普遍性和功能的廣泛性，使用NMDA受體拮抗劑會(huì)產(chǎn)生諸多方面的中樞毒副作用，如記憶カ減退、精神失常、共濟(jì)失調(diào)等，這大大限制了 NMDA受體拮抗劑作為鎮(zhèn)痛劑在臨床上的應(yīng)用。因此通過干擾NMDA受體所介導(dǎo)的疼痛相關(guān)下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，而不影響NMDA受體本身的通道功能，成為鎮(zhèn)痛藥物研究的新靶點(diǎn)。神經(jīng)元性ー氧化氮合酶(nNOS)是NMDA受體信號(hào)通路中的重要信號(hào)分子。nNOS可選擇性地被NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流所激活。PSD-95中的PDZ-2除直接與NMDA受體結(jié)合外，還與nNOS的PDZ結(jié)構(gòu)域相互作用，形成NMDA受體/PSD-95/nNOS三元復(fù)合物，為nNOS選擇性地被NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+所激活提供了反應(yīng)平臺(tái)。有實(shí)驗(yàn)表明，通過小分子化合物和PSD-95末端類似多肽干擾PSD-95與nNOS偶聯(lián)，能夠顯著減輕嚙齒類動(dòng)物的急性熱痛敏和慢性機(jī)械痛敏現(xiàn)(Journal of Pain Research, 2011，158，494-506)。nNOS-PSD-95 解偶聯(lián)劑2-[(IH-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-ニ氯苯酚(IC87201)，在嚙齒動(dòng)物疼痛模型顯示其具有顯著的抑制機(jī)械痛敏和熱痛敏作用，可能發(fā)展成為具有全新作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物(Brit.J.Pharmacol.，2009, 158，494-506)。因此 PSD-95 與 nNOS 解偶聯(lián)為篩選選擇性的鎮(zhèn)痛藥物提供了新的途徑。ZL006為代表的nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑的作用靶點(diǎn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，該類藥物需要具有較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布。但由于這類解偶聯(lián)劑具有較高的親水性，不利于ロ服吸收以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布，有必要増加分子的親酯性。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，將ZL006分子為代表的nN0S-PSD-95解偶聯(lián)劑的親水基團(tuán)成酯或酰胺形成的新分子，包括胃腸道給藥在內(nèi)的各種給藥途徑給藥均具有良好的腦缺血保護(hù)作用以及鎮(zhèn)痛作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的:本發(fā)明提供ー類N`-芐基苯胺`衍生物，該類藥物最突出的特點(diǎn)是具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用以及對(duì)慢性病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，可用于制備治療腦卒中、神經(jīng)病理性疼痛、炎性病理性疼痛的藥物。同吋，由于該類藥物獨(dú)特的作用機(jī)制，還可用于制備治療癲癇、情感障礙性疾病以及各種神經(jīng)退行性疾病的藥物。技術(shù)方案:一類如式I所示的N-芐基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.類N-芐基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)符合通式(I)
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中: R1為羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧羰基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中: R1為羥基、甲氧基或-OCOCH3。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:R2 > R3 > R5 > R6 > R9 或 Ri0 各自獨(dú)立地為-H、-F、-Cl 或-Br ； R4為ニ氣甲基、-F、-Cl或-Br。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:R7 為-COB、-OH、-OCOR1 丨、-COR12、C1-C6 烷氧基或-OCH2COR12 ；R8 為-COB、-OH、-OCOR11 或-COR12 ； R11為C1-C6直鏈烷氧基； R12為羥基、C1-C4直鏈烷氧基或B。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中:R7 為-COB、-OH、-OCOCH3、-OCOC3H7、-OCOC5H1:、-COOCH3、-COOH、-COOC2H5、-OCH3、-OC4H9、-0C6H12' -0CH2C00CH3、-OCH2COOC2H5 或-OCH2COB ； R8 為-COB、-OH、-OCOCH3、-COOCH3、-C00H 或-COOC2H5。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中:X為氫或C1-C4烷基；Y為氫、C1-C4 直鏈烷基、-CH2COR13^ -CH2COB 或-COR13 ；R13為C1-C4直鏈烷基或C1-C4直鏈烷氧基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中:X為氫或甲基；Y為氫、-CH3、-COCH3、-CH2COOC2H5、-CH2COB 或-CH2COOCH3。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，選自:2-羥基-5- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-5- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-5- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-5- (2-羥基 -5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基基)-N-甲基]氨基苯甲酸，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸，2-羥基-5-[N- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸甲酷，2-羥基-5-[N- (2-羥基-3，5-ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸，4-[N- (3，5-ニ氯-2-羥基芐基)-N-甲基]氨基鄰苯ニ甲酸ニこ酷，2-輕基-4-[1- (2-輕基-5-氯苯基)]-こ氨基苯甲酸，2_輕基-4-[1- (2-輕基-5-溴-苯基)]こ氨基苯甲酸，2-羥基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-3-氯-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-3-氯-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4- (2-羥基-3，5-ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-正丁氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-正己氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-己酰氧基-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4- (2-羥基-3，5-ニ氯芐基)氨基-5-氯苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-3-氯-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-羥基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-甲氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-(2-甲氧基-2-羰基こ氧基)-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4- (2-羥基-3，5- ニ氯芐)氨基苯甲酸甲酷， 2-(2-甲氧基-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ酰基]氨基苯甲酸甲酷， 2- (2-こ氧基-2-擬基こ氧基)-4-[N-(2-輕基-3，5- _■氣節(jié)基)-N- (2-こ氧基-2-擬基こ基)]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-(2-莰醇-2-羰基こ氧基)-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-(2-莰醇-2-羰基こ基)]氨基苯甲酸2- 莰醇酷， 2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-(2-莰醇-2-羰基こ基)]氨基苯甲酸甲酷， 2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-5- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-正丁氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-溴芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-5- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-正丁氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-5- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-正丁氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2- 丁酰氧基-4- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)-N-甲基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-氟芐基)-N-こ酰基]氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷，2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-氟芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-羥基-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-甲氧基-4- (2-羥基-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4- (2-羥基-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-甲氧基-3，5-ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-こ酰氧基-3，5- ニ氯芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-甲氧基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-こ酰氧基-3-氯-5-溴芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-甲氧基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-羥基-4- (2-こ酰氧基-3-氯-5-三氟甲基芐基)氨基苯甲酸2-莰醇酷， 2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3，5- ニ氯芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷， 2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-溴芐)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷，2-こ酰氧基-4-[N- (2-羥基-3-氯-5-三氟甲基芐基)-N-こ?；鵠氨基苯甲酸甲酷。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備解除nNOS與PSD-95蛋白之間耦聯(lián)的藥物中的應(yīng)用。
11.利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腦卒中、慢性病理性疼痛或神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類N-芐基苯胺衍生物及其用途，其為如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。該類化合物具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用以及對(duì)慢性病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用，可用于制備治療腦卒中、神經(jīng)病理性疼痛、炎性病理性疼痛的藥物。同時(shí)，由于該類化合物獨(dú)特的作用機(jī)制，還可用于制備治療癲癇、情感障礙性疾病以及各種神經(jīng)退行性疾病的藥物。式Ⅰ
文檔編號(hào)C07C229/64GK103086908SQ20121040399
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者朱東亞, 李飛, 羅春霞 申請(qǐng)人:南京醫(yī)科大學(xué)