專利名稱：一種用于制備雷諾嗪的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雷諾嗪的合成方法。
背景技術(shù)：
雷諾嗪為哌嗪衍生物，化學(xué)名為(±)-1-[3-(2_甲氧基苯氧基)-2_羥基丙基]-4-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基]哌嗪。雷諾嗪是一種新型的抗心絞痛藥物，它能通過改善心肌能量代謝在細(xì)胞水平提供心肌保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)心率、血壓及血流動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生影響，具有良好的應(yīng)用前景。
目前，文獻(xiàn)報(bào)道的雷諾嗪的合成路線可歸納為3條路線一文獻(xiàn)(Wolff . HeartFailure Reviews, 2002，7( 2) : 187- 203)采用 2_[N, N- 二- ( 2-氯乙基)氨基]-2，6-二甲基乙酰苯胺和3- ( 2-甲氧基苯氧基)-I-氨基-2-丙醇的環(huán)合來合成目標(biāo)產(chǎn)物。此方法的優(yōu)點(diǎn)是避免使用大量的哌嗪，但缺點(diǎn)是反應(yīng)需六步完成，步驟較長，總收率低，不適用工業(yè)化生產(chǎn)。路線二文獻(xiàn)(US，4567264;李樹春中國藥物化學(xué)雜志，2003，13(5): 283- 285)直接使用哌嗪作原料，優(yōu)點(diǎn)是四步反應(yīng)，流程較短，但由于直接采用哌嗪與N- ( 2，6- 二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺(2)反應(yīng)，為避免二取代產(chǎn)化合物的生成而加大了哌嗪的投料比例，需消耗大量哌嗪。路線三文獻(xiàn)(秦明利，信陽師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，20 ( 2) : 226- 229)的合成路線與路線二的區(qū)別僅在于哌嗪環(huán)上取代基上的先后次序不同。后兩種路線都有兩個(gè)地方值得注意如何避免雙取代化合物的生成以及化合物(4)、(I)的純化。
發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)過對(duì)文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行篩選、試驗(yàn)，結(jié)合工業(yè)化的具體要求，本文采用路線二
為基礎(chǔ)合成雷諾嗪(反應(yīng)式如下)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備雷諾嗪的合成方法，其制備方法如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征是制備化合物(4)時(shí)，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯石油醚=1:3. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是制備化合物(4)時(shí)，反應(yīng)溶劑為無水乙醇、無水甲醇、無水異丙醇，四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈，優(yōu)選無水乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是制備化合物(4)時(shí)，反應(yīng)溫度為(Tl20°C，優(yōu)選 7(Tl00°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征是制備化合物(5)時(shí)，化合物(4)和三氟乙酸的投料摩爾比為1:3 1:6，優(yōu)選1:6。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征是制備化合物(5)時(shí)，反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征是制備化合物(5)時(shí)，重結(jié)晶溶劑為丙酮，乙醇，石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，優(yōu)選乙醇石油醚=1:1. 4。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征是制備化合物(I)時(shí)，重結(jié)晶溶劑為無水乙醇、無水甲醇、無水異丙醇，四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈，優(yōu)選無水異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征是制備化合物(I)時(shí)，反應(yīng)溫度為(Tl20°C，優(yōu)選 7(Tl00°C。
全文摘要
經(jīng)過對(duì)文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行篩選、試驗(yàn)，結(jié)合工業(yè)化的具體要求，本發(fā)明采用一種新的方法合成雷諾嗪。其主要特點(diǎn)是以N-BOC-哌嗪和N-(2,6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺反應(yīng)生成N-BOC-N-(2,6-二甲基苯基)1-哌嗪乙酰胺，避免了雙取代化合物的生成。而先對(duì)哌嗪進(jìn)行單側(cè)BOC保護(hù)后再與化合物(2)反應(yīng)，得到化合物(4)，然后再脫去BOC保護(hù)基則可得到純度很高的化合物(5)，再于化合物(6)縮合，得到雷洛嗪鹽酸鹽，此方法避免了化合物(2)與哌嗪發(fā)生雙取代，同時(shí)產(chǎn)率提高至50%左右。
文檔編號(hào)C07D295/15GK102875490SQ20121039946
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月19日
發(fā)明者金輝, 邱玥珩, 汪琴, 惠文其, 左瑋瓊 申請(qǐng)人:四川大學(xué)