雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法。該方法包括：1）將雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮，從而得到含有雙丙戊酸鈉的固態(tài)混合物；2）將步驟1）得到的固態(tài)混合物與堿溶液混合，使所述的固態(tài)混合物溶解，從而得到混合溶液；3）將步驟2）得到的混合溶液與無(wú)機(jī)鹽混合，以產(chǎn)生丙戊酸鹽沉淀，分離，得到所述的丙戊酸鹽沉淀；以及4）將步驟3）得到的丙戊酸鹽沉淀與酸溶液混合，得到有機(jī)層，將所述有機(jī)層進(jìn)行分餾，從而得到丙戊酸。本發(fā)明的方法所得到的丙戊酸收率可高達(dá)93%，且純度不低于99.6%，能夠滿足藥用要求，本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單易行，反應(yīng)過(guò)程易于控制，降低了實(shí)際生產(chǎn)成本，符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，具體而言，涉及一種雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]雙丙戊酸鈉是一種抗驚厥和情緒穩(wěn)定藥物，主要用于治療癲癇和雙相情感障礙，也可以用于偏頭痛和精神分裂癥的治療。雙丙戊酸鈉用來(lái)控制癲癇患者的失神發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作(大發(fā)作)、復(fù)雜部分性發(fā)作、與Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的發(fā)作。雙丙戍酸鈉結(jié)合并抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶。其在胃腸道解離成丙戊酸離子而起作用。雙丙戊酸鈉的胃腸道副反應(yīng)小、藥物相互作用較少，因此具有等于或優(yōu)于丙戊酸或丙戊酸鈉的生理特性，在臨床上應(yīng)用廣泛。
[0003]目前現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于雙丙戊酸鈉的合成工藝的報(bào)道包括:
[0004]美國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)US6，077，542中采用的是無(wú)溶劑條件，即將丙戊酸鈉溶解在丙戊酸中反應(yīng)。此法的缺點(diǎn)是:丙戊酸和丙戊酸鈉的局部濃度不均勻，因此得到的產(chǎn)品中有可能有幾種比例混合，產(chǎn)品的純度降低，質(zhì)量不易控制。
[0005]中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101003476A中采用的是:以醇作溶劑,將丙戊酸和丙戊酸鈉等摩爾比聚合，將反應(yīng)溶劑在減壓下蒸餾干。此法的缺點(diǎn)是:該工藝對(duì)設(shè)備有較高的要求，一般生產(chǎn)上難以滿足，且在干燥過(guò)程中容易造成產(chǎn)品結(jié)塊，影響產(chǎn)品使用，質(zhì)量不易控制。
[0006]美國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)US4，988，731和US5，212，326中使用丙酮作溶劑，丙戊酸和丙戊酸鈉等摩爾比聚合，再低溫冷卻結(jié)晶，經(jīng)過(guò)濾、減壓干燥得產(chǎn)品。上述方法的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)品質(zhì)量好，因此在目前的實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用最為廣泛。
[0007]但是在上述專(zhuān)利文獻(xiàn)，特別是US4，988，731和US5，212，326所述的工藝中，受冷卻效果的影響，雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液中至少還有10%-15%的雙丙戊酸鈉不能析出。此外，雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液中還含有2-甲基戊酸及其它雜質(zhì)。因此，需要對(duì)該結(jié)晶母液進(jìn)行進(jìn)一步地處理，以符合目前日趨嚴(yán)格的環(huán)保要求。
[0008]對(duì)于雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用，目前現(xiàn)有技術(shù)中常用的方法是:使用重結(jié)晶技術(shù)回收其中的雙丙戊酸鈉，即反復(fù)多次濃縮結(jié)晶以回收結(jié)晶母液中雙丙戊酸鈉。但是該方法操作煩瑣，回收率低，并且所回收的雙丙戊酸鈉質(zhì)量不合格或純度不高，既無(wú)法將其進(jìn)行有效的利用，也增大了實(shí)際生產(chǎn)成本。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法。
[0010]具體而言，本發(fā)明提供:
[0011](I) 一種雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法，其包括:
[0012]I)將雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮，從而得到含有雙丙戊酸鈉的固態(tài)混合物；
[0013]2)將步驟I)得到的固態(tài)混合物與堿溶液混合，使所述的固態(tài)混合物溶解，從而得到混合溶液；
[0014]3)將步驟2)得到的混合溶液與無(wú)機(jī)鹽混合，以產(chǎn)生丙戊酸鹽沉淀，分離，得到所述的丙戊酸鹽沉淀；以及
[0015]4)將步驟3)得到的丙戊酸鹽沉淀與酸溶液混合，得到有機(jī)層，將所述有機(jī)層進(jìn)行分餾，從而得到丙戊酸。
[0016](2)根據(jù)(I)所述的方法，其中，所述的雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液中的溶劑為丙酮、丁酮、乙醇或丁醇，更優(yōu)選為丙酮。
[0017](3)根據(jù)(I)所述的方法，其中，步驟2)得到的混合溶液的pH為7.5-9.5，更優(yōu)選為 8.0。
[0018](4)根據(jù)(I)所述的方法，其中，所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液。
[0019](5)根據(jù)(4)所述的方法，其中，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為10-30% (w/v)，更優(yōu)選為25% (w/v)。
[0020](6)根據(jù)(I)所述的方法，其中，步驟2)還包括:向所述的混合溶液中加入活性炭進(jìn)行脫色處理。
[0021](7)根據(jù)(I)所述的方法，其中，步驟3)中的無(wú)機(jī)鹽為氯化鎂或氯化鈣。
[0022](8)根據(jù)(I)所述的方法，其中，所述的酸溶液為鹽酸溶液。
[0023](9)根據(jù)(8)所述的方法，其中，所述的鹽酸溶液的濃度為l-10mol/L，更優(yōu)選為2mol/L。
[0024]( 10)根據(jù)(I)所述的方法，其中，在步驟4)中，將所述的有機(jī)層進(jìn)行減壓分餾，所述的減壓分餾的溫度為112-114°C，壓強(qiáng)為7-8mmHg。
[0025]本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果:
[0026]1.本發(fā)明的方法通過(guò)將雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液中的雙丙戊酸鈉轉(zhuǎn)化為丙戊酸，實(shí)現(xiàn)了對(duì)雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的有效地回收利用。所得到的丙戊酸純度高，不低于99.6%，單一雜質(zhì)含量小于0.1%，雜質(zhì)的總含量小于0.5%,能夠滿足藥用要求。因此能夠直接用于制備雙丙戊酸鈉，從而使得雙丙戊酸鈉的生產(chǎn)工藝實(shí)現(xiàn)了循環(huán)利用，降低了實(shí)際生產(chǎn)成本，真正實(shí)現(xiàn)了節(jié)約環(huán)保。
[0027]2.本發(fā)明的方法中所制得的丙戊酸收率可高達(dá)93%，例如，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中收率可高達(dá)98%。
[0028]3.本發(fā)明的方法簡(jiǎn)單易行，反應(yīng)過(guò)程易于控制，無(wú)需復(fù)雜的專(zhuān)用設(shè)備，符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0029]以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0030]在雙丙戊酸鈉合成工藝中，通常將丙戊酸鈉與丙戊酸以等摩爾比在有機(jī)溶劑中加熱反應(yīng)，然后進(jìn)行結(jié)晶、分離，從而得到雙丙戊酸鈉晶體(可參見(jiàn)(例如)美國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)US4, 988，731和US5，212，326)，而剩余的溶液即為本文中所述的雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液，其中還含有部分未結(jié)晶析出的雙丙戊酸鈉以及有機(jī)溶劑等。[0031]本文中所述的“％ (w/v)”指的是重量/體積百分比，即:(溶質(zhì)重量(g)/溶液體積(mL)) X100%。
[0032]本文中所述的雙丙戊酸鈉也稱(chēng)為丙戊酸半鈉、2-丙基戊酸半鈉鹽，國(guó)際非專(zhuān)利藥品名稱(chēng)(INN)為:Valproate semisodium, CAS:76584-70_8，美國(guó)采用藥名(USAN)為:divalproex sodium,分子式:C16H3104Na,分子量:310.40。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所
示，它是由等摩爾的丙戊酸和丙戊酸鈉組成的低分子聚合物。
[0033]
【權(quán)利要求】
1.一種雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液的回收利用方法，其包括: 1)將雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液進(jìn)行濃縮，從而得到含有雙丙戊酸鈉的固態(tài)混合物； 2)將步驟I)得到的固態(tài)混合物與堿溶液混合，使所述的固態(tài)混合物溶解，從而得到混合溶液； 3)將步驟2)得到的混合溶液與無(wú)機(jī)鹽混合，以產(chǎn)生丙戊酸鹽沉淀，分離，得到所述的丙戊酸鹽沉淀；以及 4)將步驟3)得到的丙戊酸鹽沉淀與酸溶液混合，得到有機(jī)層，將所述有機(jī)層進(jìn)行分餾，從而得到丙戊酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的雙丙戊酸鈉結(jié)晶母液中的溶劑為丙酮、丁酮、乙醇或丁醇，更 優(yōu)選為丙酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2)得到的混合溶液的pH為7.5-9.5，更優(yōu)選為8.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為10-30%(w/v)，更優(yōu)選為25% (w/v)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2)還包括:向所述的混合溶液中加入活性炭進(jìn)行脫色處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟3)中的無(wú)機(jī)鹽為氯化鎂或氯化鈣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的酸溶液為鹽酸溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述的鹽酸溶液的濃度為1-lOmol/L，更優(yōu)選為2mol/L。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，將所述的有機(jī)層進(jìn)行減壓分餾，所述的減壓分餾的溫度為112-114°C，壓強(qiáng)為7-8mmHg。
【文檔編號(hào)】C07C53/128GK103664570SQ201210339737
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月13日
【發(fā)明者】張小均, 馬德銀, 趙德, 李明川 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司