專利名稱：一種培美曲塞及其鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工合成領域，具體來講是涉及一種高產(chǎn)率制備培美曲塞及其鹽的方法。
背景技術：
培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑.，多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系(MST0-211H，NC1-H2052)的生長。間皮瘤細胞系MST0-211H 的研究顯示出培美曲塞與順鉬聯(lián)合有協(xié)同作用。
培美曲塞作為葉酸拮抗劑用于治療癌癥已在美國專利US4996206、US5028608、 US534493中公開，其制備方法也已有多篇專利報道，如CN1055182、CN1271338、CN1087910、 US5254687、US6013828、US5416211，但上述制備方法均存在產(chǎn)率不高，產(chǎn)品純度較差的問題。
目前，對于培美曲塞的制備方法較多，但由于受反應物反應活性及溶解性的影響， 吡咯環(huán)的閉環(huán)反應效果不理想，反應難以控制。因此，現(xiàn)有技術存在產(chǎn)率不高的缺陷。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上·述技術問題，提供一種可以獲得更高產(chǎn)率的培美曲塞及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的技術方案是通過如下方式實現(xiàn)的
制備培美曲塞及其鹽的方法，包括如下步驟
(a)以式(1)4-碘苯甲酸乙酯為原料，與丙烯醇進行Heck反應，得式(II)化合物；
(b)將式(II)化合物與硝基甲烷縮合再脫去一分子水后，得到式(III)化合物；
(c)式(III)化合物通過Michael加成反應生成式(IV)化合物；
(d)式(IV)化合物經(jīng)Nef反應后得到式(V)化合物；
(e)將式(V)化合物酯化成活性酯后與L-谷氨酸鹽反應，最后制得培美曲塞；
任選的，培美曲塞可與堿金屬或堿土金屬成鹽得到相應的培美曲塞鹽，
其中，步驟(c)的Michael加成反應是在水與四氫呋喃溶劑體系中進行的
權利要求
1.一種制備培美曲塞及其鹽的方法，包括如下步驟 (a)以式(I)4-碘苯甲酸乙酯為原料，與丙烯醇進行Heck反應，得式(II)化合物； (b)將式(II)化合物與硝基甲烷縮合再脫去一分子水后，得到式(III)化合物； (c)式(III)化合物通過Michael加成反應生成式(IV)化合物； (d)式(IV)化合物經(jīng)Nef反應后得到式(V)化合物； (e)將式(V)化合物酯化成活性酯后與L-谷氨酸鹽反應，最后制得培美曲塞； 任選的，培美曲塞可與堿金屬或堿土金屬成鹽得到相應的培美曲塞鹽， 其中，步驟(C)的Michael加成反應是在水與四氫呋喃溶劑體系中進行的
2.根據(jù)權利要求1所述的制備培美曲塞及其鹽的方法，其特征在于，所述步驟(c)水與四氫呋喃溶劑體系中兩者的體積比為1:2,反應溫度為40-55°C。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備培美曲塞及其鹽的方法，其特征在于，所述步驟(e)中加入二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或無水乙醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備培美曲塞及其鹽的方法，其特征在于，所述步驟(e)中加AN-甲基吡咯烷酮或無水乙醇中的一種或兩種。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備培美曲塞及其鹽的方法，其特征在于，當所述步驟(e)中加入無水乙醇時，式(VI)化合物酯化成活性酯后與L-谷氨酸鹽反應的溫度控制在·35-40。。。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種培美曲塞及其鹽的制備方法，更加具體地涉及一種高產(chǎn)率制備培美曲塞及其鹽的方法，所述方法包括(a)以式(I)4-碘苯甲酸乙酯為原料，與丙烯醇進行Heck反應，得式(II)化合物；(b)將式(II)化合物與硝基甲烷縮合再脫去一分子水后，得到式(III)化合物；(c)式(III)化合物通過Michael加成反應生成式(IV)化合物；(d)式(IV)化合物經(jīng)Nef反應后得到式(V)化合物；(e)將式(V)化合物酯化成活性酯后與L-谷氨酸鹽反應，最后制得培美曲塞；任選的，培美曲塞可與堿金屬或堿土金屬成鹽得到相應的培美曲塞鹽，步驟(c)是在水與四氫呋喃溶劑體系中進行的。本發(fā)明可以顯著提高培美曲塞及其鹽的產(chǎn)率，縮短了反應時間。
文檔編號C07D487/04GK103030642SQ201210303739
公開日2013年4月10日 申請日期2012年8月23日 優(yōu)先權日2012年8月23日
發(fā)明者呂愛鋒 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司