專利名稱：一種鹽酸丙帕他莫的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有碳環(huán)的有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體為一種鹽酸丙帕他莫的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸丙帕他莫，化學(xué)名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯鹽酸鹽，是近年來由布邁施貴寶(USPA)公司所開發(fā)的一種對乙酰氨基酚的衍生物藥物，可以供給肌肉或者靜脈給藥，在血液中通過血漿酶的作用迅速水解為對乙酰氨基酚，從而克服了由于對乙酰氨基酚的不穩(wěn)定性而帶來的給藥困難，及其它給藥方式帶來的毒副作用，可以取代賴氨酸乙酰水楊酸(賴氨匹林)。臨床主要用于疼痛的對癥治療，尤其是外科手術(shù)后疼痛及癌癥疼痛。鹽酸丙帕他莫作為可供注射用的對乙酰氨基酚制劑，解決了對乙酰氨基酚的不溶性難題。從2000年開始，該藥已被《英國藥典》和《歐洲藥典》連續(xù)載入，國內(nèi)2005年批準(zhǔn)其原料一生產(chǎn)和上市。·有關(guān)該藥物的合成方法及文獻(xiàn)報(bào)道有陳曉英、何文勝等，使用吡啶為酰化反應(yīng)催化劑，再經(jīng)氨化和酸化得到鹽酸丙帕他莫；吉愛國、趙彥偉等人研究的丙帕他莫合成，該方法采用的是以DMF為反應(yīng)溶劑使得對乙酰氨基酚與氯乙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，由于DMF對產(chǎn)物具有一定的溶解度造成了較多的產(chǎn)物流失同時由于DMF的附酸能力較弱從而造成了產(chǎn)品的收率較低，氨化是采用丙酮作為有機(jī)溶劑，雖然使反應(yīng)趨于平和，但反應(yīng)后處理較為困難使得成本大大增加。同時由于該方法采用的是直接采用通入氯化氫氣體進(jìn)行成鹽，造成對反應(yīng)設(shè)備及其管道要求苛刻，很難適合大規(guī)模生產(chǎn)。隨后虞鑫紅、陳鍾瑛等人發(fā)表了對鹽酸丙帕他莫合成方法的改進(jìn)其中酰化反應(yīng)的溶劑改為了吡啶作為縛酸劑，但該方法的操作過程中由于吡啶的氣味較重操作需佩戴防毒面具，同時該反應(yīng)過程的產(chǎn)物成型困難且很難過濾，氨化過程采用了有機(jī)酯作為反應(yīng)緩和劑，同樣造成反應(yīng)成本較高及環(huán)境污染，最近唐渝、謝思娟等人發(fā)表了丙帕他莫合成方法的改進(jìn)，他們總結(jié)了前面幾人的缺點(diǎn)，采用了先進(jìn)的一鍋法和碳酸鉀作為縛酸劑，但由于羧基酮的參與反應(yīng)及少量的KI催化劑的存在使得產(chǎn)物難以分離與完全純化，后處理較為困難。以上的報(bào)道的技術(shù)都存在很多的不足，包括溶劑對人體的危害、收率較低、純度難以控制等，很難大量生產(chǎn)或者純度難以控制。
發(fā)明內(nèi)容
基于上述需求，本發(fā)明提供了一種鹽酸丙帕他莫的制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的具體技術(shù)方案為一種鹽酸丙帕他莫的制備方法，包括步驟I)?；磻?yīng)合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯向?qū)σ阴０被拥娜芤褐械渭勇纫阴Ｂ?，以碳酸鉀為催化劑進(jìn)行反應(yīng)；2)氨化反應(yīng)合成丙帕他莫向步驟I)的反應(yīng)混合物中加入碘化鉀，然后滴加二乙胺進(jìn)行反應(yīng)；3)合成鹽酸丙帕他莫把步驟2)的反應(yīng)混合物分離，取液相的丙帕他莫產(chǎn)物，溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液，并控制反應(yīng)混合物pH值3 6 ;4)提純步驟3)反應(yīng)后的反應(yīng)混合物固液分離，取固體產(chǎn)物。其中，所述步驟I)中的酰化反應(yīng)的溫度為-10 27°C，反應(yīng)時間為I 10h。優(yōu)選地，步驟I)反應(yīng)的溫度控制為10 20°C，反應(yīng)時間I 2h。其中，步驟I)中對乙酰氨基酚的溶液是對乙酰氨基酚溶于四氫呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一種的溶液，優(yōu)選為對乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述對乙酰氨基酚的質(zhì)量濃度為7% 12%。其中，步驟I)中對乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比為I : 0. 8 I. 05，
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其中，所述步驟2)中滴加二乙胺的速度是0. I 2kg/min。其中，所述步驟2)中控制反應(yīng)溫度為-10 50°C，優(yōu)選為10 20°C，滴加完二乙胺之后在同樣反應(yīng)溫度下再反應(yīng)0. 3 10h，優(yōu)選為20 40min。其中，所述步驟3)中控制反應(yīng)溫度為5 10°C，反應(yīng)時間為0. 8 I. 2h ;反應(yīng)混合物pH值為4 5。其中，所述步驟4)還包括將固體產(chǎn)物在40 50°C下干燥，溶于無水乙醇，用活性炭脫色，脫色后的溶液產(chǎn)生結(jié)晶，干燥所得結(jié)晶的步驟。其中，所述活性炭加入的體積為溶液體積的0. 5 I %，用活性炭脫色時溫度控制為60 80°C，干燥所得結(jié)晶的溫度為40 50°C。本發(fā)明的有益效果為與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過一鍋燴的方法利用?；c氨化使用同一溶劑，避免了?；磻?yīng)后的繁瑣的處理步驟及物料流失，提高了產(chǎn)品收率；溫度控制上選用了較易控制的室溫反應(yīng)，降低了由于溫度過高而帶來的副產(chǎn)物多的缺點(diǎn)，同時也使得操作起來更加簡單，降低了能源消耗及產(chǎn)品成本；成鹽反應(yīng)階段采用直接加入鹽酸乙醇、控制酸值來確定成鹽效果，操作簡便易控。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不應(yīng)用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明方法的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸丙帕他莫的制備方法，包括步驟 1)?；磻?yīng)合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯向?qū)σ阴０被拥娜芤褐械渭勇纫阴Ｂ?，以碳酸鉀為催化劑進(jìn)行反應(yīng)； 2)氨化反應(yīng)合成丙帕他莫向步驟I)的反應(yīng)混合物中加入碘化鉀，然后滴加二乙胺進(jìn)行反應(yīng)； 3)合成鹽酸丙帕他莫把步驟2)的反應(yīng)混合物分離，取液相的丙帕他莫產(chǎn)物，溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液，并控制反應(yīng)混合物pH值3 6 ; 4)提純步驟3)反應(yīng)后的反應(yīng)混合物固液分離，取固體產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中的?；磻?yīng)的溫度為-10 27°C，反應(yīng)時間為I 10h。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)反應(yīng)的溫度控制為10 20°C，反應(yīng)時間I 2h。
4.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中對乙酰氨基酚的溶液是對乙酰氨基酚溶于四氫呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇中的一種的溶液，優(yōu)選為對乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述對乙酰氨基酚的質(zhì)量濃度為7% 12%。
5.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中對乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比為I : O. 8 I. 05，滴加氯乙酰氯的速度為0.1 O. 2kg/min。
6.如權(quán)利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中滴加二乙胺的速度是O. I 2kg/min。
7.如權(quán)利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中控制反應(yīng)溫度為-10 50°C，優(yōu)選為10 20°C，滴加完二乙胺之后在同樣反應(yīng)溫度下再反應(yīng)O. 3 10h，優(yōu)選20 40min。
8.如權(quán)利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中控制反應(yīng)溫度為5 10°C，反應(yīng)時間為O. 8 I. 2h ;反應(yīng)混合物pH值為4 5。
9.如權(quán)利要求I 5任一所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)還包括將固體產(chǎn)物在40 50°C下干燥，溶于無水乙醇，用活性炭脫色，脫色后的溶液產(chǎn)生結(jié)晶，干燥所得結(jié)晶的步驟。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述活性炭加入的體積為溶液體積的O.5 1%，用活性炭脫色時溫度控制為60 80°C，干燥所得結(jié)晶的溫度為40 50°C。
全文摘要
本發(fā)明提出一種鹽酸丙帕他莫的制備方法，包括步驟1)?；磻?yīng)合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯；2)氨化反應(yīng)合成丙帕他莫；3)合成鹽酸丙帕他莫把步驟2)的反應(yīng)混合物分離，取丙帕他莫產(chǎn)物，溶于無水乙醇，加入氯化氫乙醇溶液進(jìn)行反應(yīng)；4)提純。本發(fā)明通過一鍋燴的方法，?；c氨化使用同一溶劑，避免了?；磻?yīng)后的繁瑣的處理步驟及物料流失，提高了產(chǎn)品收率；溫度控制上選用了較易控制的室溫反應(yīng)，降低了由于溫度過高而帶來的副產(chǎn)物多的缺點(diǎn)，同時也使得操作起來更加簡單，降低了能源消耗及產(chǎn)品成本；成鹽反應(yīng)階段采用直接加入鹽酸乙醇，操作簡便易控。
文檔編號C07C233/25GK102786431SQ201210263910
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月27日
發(fā)明者張祖揚(yáng), 李保琴, 王勁松, 謝延 申請人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司