一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法

專利名稱：一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法。
背景技術(shù)：
芐基化反應(yīng)是在有機(jī)化合物分子中引入芐基的反應(yīng)，其在有機(jī)合成中具有廣泛的應(yīng)用。如趙鳳閣等通過(guò)聯(lián)苯的芐基化反應(yīng)，合成了大分子量的芐基取代產(chǎn)物，成功地降低了導(dǎo)熱油的凝點(diǎn)(趙鳳閣，董慧茹，劉國(guó)文.聯(lián)苯芐基化反應(yīng)合成高溫導(dǎo)熱油的研究. 北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2003，30(1):76 79.);烏云等利用苯的芐基化反應(yīng)合成了二苯甲烷(烏云，薩嘎拉，張宇，照日格圖.CuCl2/粘土-SAtll催化苯芐基化合成二苯甲烷.內(nèi)蒙古大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2007，38 (5) : 522 526.)。
專利號(hào)為CN03157827. 6的中國(guó)專利公開了一種合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，該方法從羥胺鹽酸鹽出發(fā)，定量反應(yīng)得到丙酮肟，然后在非質(zhì)子性溶劑中與鈉氫作用形成負(fù)離子，所述負(fù)離子與一種氯化芐反應(yīng)，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，最后控制溫度在濃鹽酸的作用下去保護(hù)，幾乎定量的得到芐氧胺鹽酸鹽，整個(gè)過(guò)程最后一步重結(jié)晶得到產(chǎn)物。然而，該專利公開的方法在芐基化反應(yīng)后未能處理就進(jìn)行結(jié)晶操作，這樣得到的結(jié)晶物純度不高。為了得到純度較高的產(chǎn)物，在芐基化反應(yīng)完成后需要對(duì)得到的反應(yīng)液進(jìn)行后處理。在現(xiàn)有技術(shù)中，節(jié)基化反應(yīng)的后處理方法為在淬滅反應(yīng)后，向反應(yīng)液中加入水和萃取溶劑，進(jìn)行萃取，或者先進(jìn)行過(guò)濾，把懸浮物過(guò)濾掉，然后用水和萃取溶劑進(jìn)行萃取，得到溶解于有機(jī)溶劑中的產(chǎn)物；然后將得到的溶解有芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的有機(jī)溶劑蒸干，然后用過(guò)層析柱的方法進(jìn)行提純。發(fā)明人將上述芐基化反應(yīng)完成后對(duì)反應(yīng)液的后處理方法用到上述專利號(hào)為CN03157827. 6的中國(guó)專利公開的這類芐基化反應(yīng)中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的純度和得率較低，而且需要對(duì)反應(yīng)液反復(fù)進(jìn)行多次萃取和層析柱提純，操作繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，本發(fā)明提供的方法得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的得率和純度較高。本發(fā)明提供了一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，包括以下步驟a)向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60°C，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物；b)將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；c)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。優(yōu)選的，所述步驟a)中的蒸餾為減壓蒸餾。優(yōu)選的，所述減壓蒸餾的真空度為O. 05 MPa O. 10 MPa。優(yōu)選的，所述步驟a)中蒸餾的溫度為30°C 50°C。
優(yōu)選的，所述步驟b)中的萃取具體為采用水和有機(jī)溶劑將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃?。凰鲇袡C(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。優(yōu)選的，所述水和有機(jī)溶劑的摩爾比為(4(T70) : (TlO)0優(yōu)選的，所述步驟c)具體為Cl)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；c2)將步驟Cl)得到的粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行層析柱提純，得到純品芐基化反應(yīng) 產(chǎn)物。優(yōu)選的，所述步驟Cl)中減壓蒸餾的溫度不超過(guò)60°C。優(yōu)選的，所述步驟Cl)中減壓蒸餾的真空度為O. 05MPa^0. IOMPa0優(yōu)選的，所述步驟a)前還包括以下步驟將完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾液，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，包括以下步驟a)向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60°C，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物；b)將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；c)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。在本發(fā)明提供的方法中，向芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，在蒸餾的過(guò)程中，水、芐基化副產(chǎn)物芐醇和溶劑N，N- 二甲基甲酰胺發(fā)生共沸，芐醇和N，N-二甲基甲酰胺與水共沸被蒸出，從而減少了得到的蒸餾產(chǎn)物中雜質(zhì)的存在，從而不會(huì)對(duì)后續(xù)萃取、蒸餾和提純產(chǎn)生影響，因此，本發(fā)明提供的方法得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純度。另外，由于減少了 N. N-二甲基甲酰胺和副產(chǎn)物芐醇的影響，本發(fā)明提供的方法也無(wú)需對(duì)反應(yīng)液反復(fù)多次進(jìn)行萃取和提純，簡(jiǎn)化了后處理的步驟。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的方法得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的得率高達(dá)92%，純度高達(dá)99%。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，包括以下步驟a)向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60°C，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物；b)將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；c)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，所述芐基化反應(yīng)產(chǎn)物為完成芐基化反應(yīng)得到的、未經(jīng)過(guò)任何處理的反應(yīng)液。在本發(fā)明中，所述芐基化反應(yīng)以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑、NaH為還原劑、氯化芐為芐基化試劑，其過(guò)程具體為將反應(yīng)原料溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，得到反應(yīng)原料的N，N- 二甲基甲酰胺溶液；
向所述反應(yīng)原料的N，N- 二甲基甲酰胺溶液中加入NaH反應(yīng)，得到混合溶液；向所述混合溶液中加入芐基化試劑，發(fā)生芐基化反應(yīng)后得到芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液。本發(fā)明首先將反應(yīng)原料溶于N，N-二甲基甲酰胺中，本發(fā)明對(duì)所述原料沒有特殊的限制，可以進(jìn)行芐基化反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)中能夠引入芐基的原料即可。在本發(fā)明中，所述原料可以為糖類化合物，如甲基-I-乙基硫代-L-巖藻糖苷或1-0-叔丁基-β -L-阿拉伯糖苷。本發(fā)明優(yōu)選在攪拌的條件下，將所述原料溶于N，N-二甲基甲酰胺中，得到原料的N, N-二甲基甲酰胺溶液，本發(fā)明對(duì)所述攪拌的方法沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的攪拌的技術(shù)方案即可，在本發(fā)明中，所述攪拌可以為機(jī)械攪拌，也可以為人工攪拌；本發(fā)明對(duì)所述N，N-二甲基甲酰胺的用量沒有特殊的限制，能夠?qū)⒎磻?yīng)原料溶解即可，在本發(fā)明中，所述原料與所述N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比優(yōu)選為I: (10^20)；
得到反應(yīng)原料的N，N-二甲基甲酰胺溶液后，本發(fā)明優(yōu)選在加熱的條件下向其中加入NaH反應(yīng)，得到混合溶液。本發(fā)明優(yōu)選采用程序升溫的方式提供加熱的條件，優(yōu)選在5°C 20°C時(shí)開始升溫，在升溫的過(guò)程中向所述原料的N，N-二甲基甲酰胺溶液中緩慢地加入NaH溶液，在加入NaH的過(guò)程中，所述升溫的溫度優(yōu)選不超過(guò)30°C，即所述NaH在溫度低于30°C前全部加入完全。本發(fā)明對(duì)所述程序升溫的速率沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的程序升溫的速率即可；本發(fā)明對(duì)所述NaH溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)沒有特殊的要求，在本發(fā)明中，所述反應(yīng)原料與所述NaH的摩爾比優(yōu)選為I: (5^10)；得到混合溶液后，本發(fā)明向所述混合溶液中加入芐基化試劑，進(jìn)行芐基化反應(yīng)，得到芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液。本發(fā)明優(yōu)選在溫度升到40°C以后，向所述混合溶液中加入芐基化試劑，并在加入的過(guò)程中，使溫度優(yōu)選保持在40°C 50°C之間；本發(fā)明對(duì)加入芐基化試劑的方式?jīng)]有特殊的限制，優(yōu)選采用滴加的方式向所述混合溶液中加入芐基化試劑，本發(fā)明對(duì)滴加的頻率等條件沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的滴加的技術(shù)方案即可。在本發(fā)明中，所述芐基化試劑優(yōu)選為齒化芐，更優(yōu)選為氯化芐或溴化芐；所述原料與所述芐基化試劑的摩爾比優(yōu)選為I: (Γ5);所述芐基化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為10°C 30°C，更優(yōu)選為15°C 25°C ;所述芐基化反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3小時(shí) 18小時(shí)，更優(yōu)選為6小時(shí) 12小時(shí)。在進(jìn)行芐基化反應(yīng)的過(guò)程中，本發(fā)明優(yōu)選采用薄層色譜方法檢測(cè)原料是否反應(yīng)完全，在反應(yīng)完全后優(yōu)選淬滅芐基化反應(yīng)，得到芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液。本發(fā)明對(duì)薄層色譜檢測(cè)的過(guò)程沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的薄層色譜的技術(shù)方案即可；本發(fā)明對(duì)淬滅芐基化反應(yīng)的技術(shù)方案沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的芐基化反應(yīng)淬滅的技術(shù)方案即可，本發(fā)明優(yōu)選向芐基化反應(yīng)的反應(yīng)體系中加入水，淬滅芐基化反應(yīng)，直至不再有氣泡產(chǎn)生，節(jié)基化反應(yīng)被完全淬滅，得到完成節(jié)基化反應(yīng)的反應(yīng)液。本發(fā)明優(yōu)選慢慢向所述反應(yīng)體系中加入水，淬滅所述芐基化反應(yīng)，本發(fā)明對(duì)所述水的種類沒有特殊的限制，可以為自來(lái)水，也可以為蒸餾水，還可以為去離子水；由于芐基化反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)溫度比較敏感，溫度過(guò)高，芐基化反應(yīng)產(chǎn)物容易變質(zhì)和發(fā)生副反應(yīng)，因此，在本發(fā)明中，所述淬滅的溫度優(yōu)選不超過(guò)60°C，更優(yōu)選不超過(guò)50°C，最優(yōu)選不超過(guò)40°C。在淬滅過(guò)程中，反應(yīng)剩余的芐基化試劑會(huì)與水反應(yīng)生成副產(chǎn)物芐醇。在本發(fā)明中，得到的芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液包括作為溶劑的N，N-二甲基甲酰胺、過(guò) 量的NaH，過(guò)量的芐基化試劑，芐基化反應(yīng)的產(chǎn)物和芐基化反應(yīng)的副產(chǎn)物，其中N，N- 二甲基甲酰胺作為溶劑在反應(yīng)過(guò)程中沒有損失，其含量取決于芐基化反應(yīng)時(shí)用到的N，N-二甲基甲酰胺的量；過(guò)量的NaH的含量取決于加入的NaH的量和芐基化反應(yīng)過(guò)程中消耗的NaH的量；過(guò)量的芐基化試劑的含量取決于芐基化試劑的加入量和其在芐基化反應(yīng)過(guò)程中消耗的芐基化試劑的量；芐基化反應(yīng)產(chǎn)物是所述芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中的主要成分；芐基化反應(yīng)的副產(chǎn)物取決于芐基化試劑發(fā)生副反應(yīng)的程度。本發(fā)明提供的是上述芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，即芐基化反應(yīng)完成后由反應(yīng)液得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的方法。本發(fā)明首先向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物。在完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中，反應(yīng)剩余的NaH會(huì)使反應(yīng)液變成渾濁狀態(tài)，為了除去懸浮在反應(yīng)液中的NaH，本發(fā)明在進(jìn)行蒸餾前，優(yōu)選將完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物。芐基化反應(yīng)產(chǎn)物芐基化反應(yīng)產(chǎn)物在本發(fā)明中，所述完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液包括溶劑N，N- 二甲基甲酰胺、剩余的還原劑NaH、生成的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、過(guò)量的芐基化試劑和芐基化反應(yīng)副產(chǎn)物芐醇。申請(qǐng)人 研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)中公開的對(duì)芐基化反應(yīng)產(chǎn)物后處理的方法得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物得率和純度低的主要原因是N，N-二甲基甲酰胺對(duì)萃取過(guò)程的影響，芐醇對(duì)層析柱提純的影響。由于反應(yīng)液中N，N- 二甲基甲酰胺的存在，N，N- 二甲基甲酰胺在萃取的過(guò)程中與水互溶，不利于萃取過(guò)程的進(jìn)行，為了得到純凈的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，需要多次重復(fù)進(jìn)行萃取，然而多次的萃取會(huì)造成芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的損失，使得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的得率和純度降低；而且由于產(chǎn)生了芐基化副產(chǎn)物芐醇，在對(duì)得到的反應(yīng)液進(jìn)行層析柱提純時(shí)，芐醇和芐基化反應(yīng)產(chǎn)物不易分離，因此需要多次重復(fù)的進(jìn)行層析柱提純，在所述層析柱提純的過(guò)程中也會(huì)造成芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的損失，使得芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的得率和純度降低。因此，本發(fā)明提供的后處理方法，首先除去反應(yīng)液中的N，N- 二甲基甲酰胺和芐醇，然后再進(jìn)行萃取和提純，使得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純度。申請(qǐng)人:最初加水蒸餾的目的是除去多余的溶劑N，N- 二甲基甲酰胺，從而減小了N, N- 二甲基甲酰胺對(duì)萃取過(guò)程的影響，減少萃取的次數(shù)，但是通過(guò)增加這一步，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物更易提純，并且純度和得率都有明顯提升。申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，在加水蒸餾除去溶劑N，N-二甲基甲酰胺后，在完成加水蒸餾后的反應(yīng)液中有一雜質(zhì)峰的峰高減小，這說(shuō)明，這一雜質(zhì)在加水蒸餾的過(guò)程中會(huì)部分被除去，經(jīng)過(guò)核磁共振圖譜的檢測(cè)，鑒別出此雜質(zhì)為芐基化副產(chǎn)物芐醇，芐醇的除去減少了其對(duì)層析柱提純過(guò)程的影響。因此，在本發(fā)明提供的技術(shù)方案中，在加水蒸餾的過(guò)程中，反應(yīng)液中的溶劑N，N- 二甲基甲酰胺和芐基化反應(yīng)的副產(chǎn)物芐醇被蒸餾出來(lái)，減少了 N，N-二甲基甲酰胺對(duì)萃取過(guò)程的影響，減少了芐醇對(duì)層析柱提純過(guò)程的影響，使得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純度，本發(fā)明提供的方法更加地簡(jiǎn)單，步驟易操作，節(jié)省了處理時(shí)間，更有利于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。得到芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液后，本發(fā)明優(yōu)選將得到的完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液。本發(fā)明對(duì)所述過(guò)濾的方式?jīng)]有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的過(guò)濾的技術(shù)方案即可。在本發(fā)明中，過(guò)濾主要是為了除去由于過(guò)量的NaH形成的懸濁物，以免其對(duì)后續(xù)的蒸餾、萃取、蒸餾和提純過(guò)程產(chǎn)生影響。得到濾液后，本發(fā)明向所述濾液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60°C。在本發(fā)明中，所述蒸餾優(yōu)選為減壓蒸餾。在本發(fā)明中，所述進(jìn)行減壓蒸餾的次數(shù)優(yōu)選為Γ3次，更優(yōu)選為2次；所述水優(yōu)選為去離子水；所述水與所述芐基化反應(yīng)中用到的DMF的摩爾比優(yōu)選為25: (1(Γ20)，更優(yōu)選為25: (14 15);由于芐基化產(chǎn)物對(duì)熱比較敏感，所以蒸餾過(guò)程中溫度和加水用量需要嚴(yán)格控制，溫度過(guò)高，加水過(guò)多都會(huì)影響產(chǎn)品的純度，因此在本發(fā)明中，所述水與所述芐基化反應(yīng)中用到的芐基化試劑的摩爾比優(yōu)選為25:(1飛)，更優(yōu)選為25: (3. (Γ4. O);所述減壓蒸餾的溫度優(yōu)選為30°C 50°C ;所述減壓蒸餾的真空度優(yōu)選為O. 05MPa O. lOMPa，更優(yōu)選為O. 08MPa O. lOMPa，最優(yōu)選為O. 09MPa O. IMPa0本發(fā)明向所述濾液中加入水后，所述水與芐基化反應(yīng)的溶劑DMF、芐基化反應(yīng)的副產(chǎn)物芐醇在蒸餾的過(guò)程中會(huì)發(fā)生共沸，從而使得DMF和芐醇同時(shí)在反應(yīng)體系中被除去，減少了雜質(zhì)的存在。DMF的減少，從而不會(huì)由于大量DMF的存在而影響分相萃??；芐醇的減少，不會(huì)由于大量芐醇的存在而影響層析柱提純，使得本發(fā)明提供的方法得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純度；而且由于減少了溶劑對(duì)萃取的影響，減少了芐醇對(duì)層析柱提純的影響，使得本發(fā)明提供的方法無(wú)需反復(fù)進(jìn)行多次萃取和提純，簡(jiǎn)單，易于操作。
得到蒸餾產(chǎn)物后，本發(fā)明將所述蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物。本發(fā)明對(duì)所述萃取的方法沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的萃取的技術(shù)方案即可。在本發(fā)明中，所述萃取的次數(shù)優(yōu)選為I次次，更優(yōu)選為2次；本發(fā)明優(yōu)選向所述蒸餾產(chǎn)物中加入水和有機(jī)溶劑，進(jìn)行攪拌，完成對(duì)蒸餾產(chǎn)物的萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷或乙酸乙酯；所述水與所述有機(jī)溶劑的摩爾比優(yōu)選為(4(Γ70): (ΓΙΟ),更優(yōu)選為(55 65): (3 8)，最優(yōu)選為(50 60): (4 5);本發(fā)明對(duì)所述攪拌的方式?jīng)]有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的在萃取過(guò)程中所用的攪拌的技術(shù)方案即可，在本發(fā)明中，所述攪拌的時(shí)間優(yōu)選為I分鐘 40分鐘，更優(yōu)選為5分鐘 30分鐘。得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物后，本發(fā)明將所述有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，優(yōu)選具體包括以下步驟將所述有機(jī)相萃取產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；將所述粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行層析柱提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明優(yōu)選將得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物干燥后再進(jìn)行蒸餾和提純，本發(fā)明對(duì)所述干燥的方法沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的對(duì)有機(jī)物進(jìn)行干燥的技術(shù)方案即可。本發(fā)明優(yōu)選采用干燥劑對(duì)所述有機(jī)相萃取產(chǎn)物進(jìn)行干燥，所述干燥劑優(yōu)選為硫酸鈉或碳酸鉀。得到干燥的有機(jī)相萃取產(chǎn)物后，本發(fā)明優(yōu)選將所述干燥的有機(jī)相萃取產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。在本發(fā)明中，所述對(duì)所述有機(jī)相萃取產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾的溫度優(yōu)選為25°C 50°C，更優(yōu)選為30°C 40°C ;所述減壓蒸餾的真空度優(yōu)選為
O.05MPa O. lOMPa，更優(yōu)選為 O. 07MPa O. IMPa0得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物后，本發(fā)明優(yōu)選將所述粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行層析柱提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明對(duì)所述層析柱層析的方法沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的層析柱提純的技術(shù)方案即可。本發(fā)明提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，包括以下步驟a)向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60°C，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物；b)將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；c)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，在蒸餾的過(guò)程中，水、溶劑DMF和副反應(yīng)產(chǎn)生的芐醇會(huì)產(chǎn)生共沸，同時(shí)在蒸餾的過(guò)程中被除去，減少了雜質(zhì)的存在，因此在后續(xù)的萃取過(guò)程中，不會(huì)由于DMF的大量存在而影響萃取的效果；不會(huì)在提純的過(guò)程中由于芐醇的大量存在而影響提純的效果，因此，本發(fā)明提供的方法得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純度；而且由于減少了 DMF對(duì)萃取過(guò)程的影響，減少了芐醇對(duì)提純過(guò)程的影響，本發(fā)明提供的方法無(wú)需對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次重復(fù)的萃取和提純，簡(jiǎn)單易于操作。為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法進(jìn)行詳細(xì)描述，但不能將他們理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。實(shí)施例I將I mol甲基-I-乙基硫代-β -L-巖藻糖苷在攪拌的情況下用14mol DMF溶解完全，然后以5°C開始升溫，并將6mol NaH緩慢加入，升溫到40°C后開始向其中滴加氯化芐3mol，并保持溫度在40°C 50°C之間；滴加完畢后，保持溫度在20°C 6小時(shí)后，將反應(yīng)液進(jìn) 行TLC檢測(cè)，顯示原料甲基-I-乙基硫代-L-巖藻糖苷反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，在20°C下向其中緩慢加入水，淬滅芐基化反應(yīng)，直至不在有氣泡產(chǎn)生；淬滅后，將得到的反應(yīng)液過(guò)濾，向得到的濾液中加入IOmol去離子水，然后在50°C下進(jìn)行減壓蒸餾，真空度為O. 09MPa，并重復(fù)減壓蒸餾兩次；然后向得到的減壓蒸餾產(chǎn)物中加入50mol去離子水和4mol 二氯甲烷，攪拌萃取5分鐘，重復(fù)萃取2次，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；將得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，然后在40°C下進(jìn)行減壓蒸餾，真空度為O. 07MPa，將有機(jī)相蒸出后，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；將得到的粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提純住提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明將得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果表明，本實(shí)施例制得的產(chǎn)物為甲基_2，3，4-三-O-芐基-I-乙基硫代-β -L-巖藻糖苷，純度為99% ;稱量得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，結(jié)果為O. 9mol，得率為90%。比較例I按照實(shí)施例I所述的制備芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的方法，進(jìn)行芐基化反應(yīng)。芐基化反應(yīng)完成后，本發(fā)明在20°C下向反應(yīng)體系中緩慢加入水，淬滅芐基化反應(yīng)，直至不再有氣泡產(chǎn)生；淬滅后，將得到反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，向得到的濾液中加入50mol去離子水和4mol 二氯甲烷，攪拌萃取5分鐘，重復(fù)萃取兩次，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；將得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物用硫酸鈉干燥，然后在40°C下進(jìn)行減壓蒸餾，真空度為O. 07MPa，將有機(jī)相蒸出后，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；將得到的粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提純住提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明將得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果表明，本實(shí)施例制得的產(chǎn)物為甲基_2，3，4-三-O-芐基-I-乙基硫代-β -L-巖藻糖苷，純度為93% ;稱量得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，結(jié)果為O. 63 mol，得率為63%。實(shí)施例2將Imol甲基-I-乙基硫代-β -L-巖藻糖苷在攪拌的條件下用15mol的DMF溶解完全，然后在20°C開始升溫并緩慢加入6. 3mol NaH,并保持溫度不超過(guò)30°C的情況下加入完全，升溫到40°C后開始向其中滴加3. 2mol氯化芐，在滴加的過(guò)程中保持溫度在400C 50°C之間；滴加完畢后，將溫度保持在20°C反應(yīng)12小時(shí)。并將反應(yīng)液做TLC檢測(cè)，用以判斷原料甲基_1_乙基硫代_ β -L-巖操糖苷是否反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中慢慢加水，在25°C下將反應(yīng)淬滅，直至不再有氣泡產(chǎn)生。淬滅完成后，將反應(yīng)液過(guò)濾，向?yàn)V液中加入25mol去離子水，然后在45°C、真空度為
O.IMPa下加熱減壓蒸餾，重復(fù)減壓蒸餾兩次；向得到的減壓蒸餾產(chǎn)物中加入60mol去離子水和5mol乙酸乙酯，攪拌萃取30分鐘，重復(fù)萃取兩次，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；將得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物用碳酸鉀干燥后，在30°C、真空度為O. IMPa下進(jìn)行減壓蒸餾，將有機(jī)相蒸出，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；將粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行層析柱提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明將得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的廣物為甲基_2，3, 4- 二 -O-節(jié)基-I-乙基硫代_ β -L-巖操糖苷，純度為98. 3% ;稱量得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，結(jié)果為O. 92mol，得率為92%。 比較例2按照實(shí)施例2所述的制備芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的方法，進(jìn)行芐基化反應(yīng)。芐基化反應(yīng)完成后，本發(fā)明在25°C下向反應(yīng)體系中緩慢加入水，淬滅芐基化反應(yīng)，直至不再有氣泡產(chǎn)生；淬滅后，將得到反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，向得到的濾液中加入60mol去離子水和5mol乙酸乙酯，攪拌萃取30分鐘，重復(fù)萃取兩次，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；將得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物用碳酸鉀干燥，然后在30°C、真空度為O. IMPa下進(jìn)行減壓蒸餾，將有機(jī)相蒸出后，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；將得到的粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提純住提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明將得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的廣物為甲基_2，3, 4- 二 -O-節(jié)基-I-乙基硫代_ β -L-巖操糖苷，純度為80. 6% ;稱量得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，結(jié)果為O. 65mol，得率為65%。實(shí)施例3將Imol 1-0-叔丁基-β _L_阿拉伯糖苷在攪拌的條件下用14. 5mol的DMF溶解完全，然后在20°C開始升溫并緩慢向其中加入6. Imol NaH，并在溫度不超過(guò)30°C的情況下加入完全，升溫到40°C后向其中滴加3. Imol氯化芐，在滴加的過(guò)程中保持溫度在40°C 50°C之間；滴加完畢后，將溫度保持在20°C下反應(yīng)12小時(shí)。并將反應(yīng)液進(jìn)行TLC檢測(cè)，用以判斷原料1-0-叔丁基-β -L-阿拉伯糖苷是否反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中慢慢加入水,在30°C下將反應(yīng)淬滅,直至不再有氣泡產(chǎn)生；淬滅完成后，將反應(yīng)液過(guò)濾，向?yàn)V液中加入25mol去離子水，然后在45°C、真空度為
O.IMPa下加熱減壓蒸餾，重復(fù)減壓蒸餾兩次；向得到的減壓蒸餾產(chǎn)物中加入60mol去離子水和5mol 二氯甲烷，攪拌萃取30分鐘，重復(fù)萃取兩次，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；將得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物用碳酸鉀干燥后，在30°C、真空度為O. IMPa下進(jìn)行減壓蒸餾，將有機(jī)相蒸出，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物；將粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行層析柱提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明將得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，結(jié)果表明，本實(shí)施例制備的產(chǎn)物為2，3，4-三-O-芐基-1-0-叔丁基-β -L-阿拉伯糖苷，純度為98. 6% ;稱量得到的純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物，結(jié)果為O. 90mol，得率為90%。
由以上實(shí)施例可知，本發(fā)明提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，本發(fā)明優(yōu)選首先將得到的反應(yīng)液過(guò)濾，濾除由于過(guò)量的NaH產(chǎn)生的懸濁物，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物；然后向得到的濾液中加入水后蒸餾，在蒸餾的過(guò)程中，水、溶劑DMF和副反應(yīng)產(chǎn)生的芐醇會(huì)產(chǎn)生共沸，同時(shí)從反應(yīng)液中被去除，減少了雜質(zhì)的存在。因此，在后續(xù)的萃取過(guò)程中，不會(huì)由于大量DMF的存在而影響萃取的效果；在提純的過(guò)程中，不會(huì)由于大量的芐醇而影響提純的效果。因此，本發(fā)明提供的方法得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純的；而且由于減少了 DMF和芐醇的量，從而無(wú)需對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行多次重復(fù)的萃取和提純，本發(fā)明提供的方法簡(jiǎn)單易于操作。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。權(quán)利要求
1.一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，包括以下步驟 a)向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60°C，所述反應(yīng)液包括N，N- 二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副反應(yīng)產(chǎn)物； b)將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物； c)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中的蒸餾為減壓蒸餾。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述減壓蒸餾的真空度為O. 05MPa"0. IOMPa0
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟a)中蒸餾的溫度為30°C 50°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟b)中的萃取具體為 采用水和有機(jī)溶劑將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃??； 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述水和有機(jī)溶劑的摩爾比為(4(Γ70):(I 10)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟c)具體為 Cl)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，得到粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物； c2)將步驟Cl)得到的粗品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行層析柱提純，得到純品芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟Cl)中減壓蒸餾的溫度不超過(guò)v60。。。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟Cl)中減壓蒸餾的真空度為O. 05MPa"0. IOMPa0
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述步驟a)前還包括以下步驟 將完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液過(guò)濾，得到濾液，所述反應(yīng)液包括N，N-二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副反應(yīng)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種芐基化反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法，包括以下步驟a)向完成芐基化反應(yīng)的反應(yīng)液中加入水后進(jìn)行蒸餾，得到蒸餾產(chǎn)物，所述蒸餾的溫度不超過(guò)60℃，所述反應(yīng)液包括N,N-二甲基甲酰胺、NaH、芐基化反應(yīng)產(chǎn)物、芐基化試劑和芐基化副產(chǎn)物；b)將步驟a)得到的蒸餾產(chǎn)物進(jìn)行萃取，得到有機(jī)相萃取產(chǎn)物；c)將步驟b)得到的有機(jī)相萃取產(chǎn)物依次進(jìn)行蒸餾和提純，得到芐基化反應(yīng)產(chǎn)物。本發(fā)明提供的方法減少了N,N-二甲基甲酰胺和副產(chǎn)物芐醇的存在，從而不會(huì)由于大量N,N-二甲基甲酰胺和芐醇的存在，在萃取和提純中對(duì)產(chǎn)物造成影響，得到的芐基化反應(yīng)產(chǎn)物具有較高的得率和純度。
文檔編號(hào)C07H15/18GK102718810SQ201210215638
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者劉頂, 江成真 申請(qǐng)人:山東圣泉化工股份有限公司