專利名稱：一種2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥，化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸是合成阿森納平的重要的中間原料。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在以鄰氯苯乙酮與對(duì)氯苯酚為原料的前提下，嘗試了三個(gè)條件后，最終確定了本專利的工藝線路。第一條嘗試線路是，用氫化鈉做堿在四氫呋喃溶液中將對(duì)氯苯酚 做成對(duì)氯苯酚鈉，然后將對(duì)氯苯酚鈉與鄰氯苯乙酮在銅粉的條件下加熱生成I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮，此方法效果雖然較好，但是成本太高并且操作起來(lái)危險(xiǎn)性較大。第二條嘗試條件是，用碳酸鉀做堿，將對(duì)氯苯酚，鄰氯苯乙酮，銅粉，碳酸鉀混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下直接加熱生成I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮，此方法雖然操作簡(jiǎn)單，但是反應(yīng)效果很差，產(chǎn)率很低?？偨Y(jié)以上兩個(gè)條件，改用氫氧化鈉做堿，將氫氧化鈉，鄰氯苯乙酮，對(duì)氯苯酚，銅粉在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱到125度到130度反應(yīng)10小時(shí)，能得到純度較好的I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮，該條件下不僅反應(yīng)好而且操作簡(jiǎn)單成本低廉。由得到的I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮與升華硫和嗎啡啉加熱回流五小時(shí),然后用濃鹽酸與冰醋酸的混合溶液水解就得到2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸。本發(fā)明所述2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，是采用取使用氫氧化鈉代替了氫化鈉，使原先做對(duì)氯苯酚鈉的一步反應(yīng)直接省略掉，采用一步反應(yīng)直接得到I- (2- (4-氣苯氧基)苯基)乙麗。上述2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法制得取500克鄰氯苯乙酮，1000克對(duì)氯苯酚，250克氫氧化鈉，40克銅粉氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱攪拌10小時(shí)，冷卻至室溫，將混合物倒入2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯與石油醚的混合溶液提取得到I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮的粗品，不需要純化。將得到的I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮粗品與250克升華硫粉，1000克嗎啡啉加熱回流5小時(shí)，冷卻至室溫。將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18個(gè)小時(shí)，然后減壓旋蒸到60%左右的溶液，將殘液倒入到4000毫升的水中，機(jī)械攪拌，有固體析出，過濾，所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，分液。有機(jī)相旋干，得到黑色固體，將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液提出雜質(zhì)，水相用濃鹽酸調(diào)到酸度到3左右，有褐色固體析出，褐色固體用石油醚與甲苯的混合溶液煮2小時(shí)，冷卻到室溫，過濾得黃褐色固體431克，即是2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的純品。上述以對(duì)氯苯酚，鄰氯苯乙酮，氫氧化鈉，銅粉等為原料合成2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的化學(xué)反應(yīng)及反應(yīng)式如下
(1)合成I-(2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮的反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.2-(2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，是采用鄰氯苯乙酮與對(duì)氯苯酚為初始原料與強(qiáng)堿、銅粉在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱得到I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮，I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮與升華硫粉，嗎啡啉回流，然后在鹽酸與醋酸的混合溶液中水解得到2- (2- (4_氣苯基)苯基)乙酸。
2.如權(quán)利要求所述2-(2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述的強(qiáng)堿是指氫氧化鈉，氫氧化鉀。
3.如權(quán)利要求所述2-(2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述加熱的溫度為125度到130度之間。
4.如權(quán)利要求所述2-(2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，其特征在于所述2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法制得取500克鄰氯苯乙酮，1000克對(duì)氯苯酚，250克氫氧化鈉，40克銅粉，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱攪拌10小時(shí)，冷卻至室溫，將混合物倒A 2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯與石油醚的混合溶液提取得到I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮的粗品，不需要純化，將得到的I- (2- (4-氯苯氧基)苯基)乙酮粗品與250克升華硫粉，1000克嗎啡啉加熱回流5小時(shí)，冷卻至室溫，將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18個(gè)小時(shí)，然后減壓旋蒸到60%左右的溶液，將殘液倒入到4000毫升的水中，機(jī)械攪拌，有固體析出，過濾，所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，分液，有機(jī)相旋干，得到黑色固體，將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液提出雜質(zhì)，水相用濃鹽酸調(diào)到酸度到3左右，有褐色固體析出，褐色固體用石油醚與甲苯的混合溶液煮2小時(shí)，冷卻到室溫，過濾得黃褐色固體431克，即是2- (2- (4-氯苯基)苯基)乙酸的純品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成方法，在現(xiàn)有工藝基礎(chǔ)上以鄰氯苯乙酮為原料，嘗試多條線路的同時(shí)優(yōu)化合成線路，得到了合成阿森納平關(guān)鍵中間體2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸。本發(fā)明主要對(duì)2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的合成線路進(jìn)行改進(jìn)，降低了反應(yīng)條件的苛刻性，同時(shí)提高了2-(2-(4-氯苯基)苯基)乙酸的收率。
文檔編號(hào)C07C51/16GK102746142SQ201210215170
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者丁炬平, 余強(qiáng), 張仁延, 李春雷 申請(qǐng)人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司