一種羅氟司特中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，該化合物可作為制備羅氟司特的重要中間體。本發(fā)明以鄰苯二酚為起始原料，經(jīng)過取代、Velsmeier反應(yīng)、選擇性去除二氟甲基、烷基化、氧化反應(yīng)，制備了3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本發(fā)明具有原料廉價易得、反應(yīng)選擇性好、收率高、成品質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點。
【專利說明】—種羅氟司特中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體地說涉及一種制備羅氟司特關(guān)鍵中間體3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]羅氟司特是治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的新藥，屬于磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制劑，是十多年來首次獲得歐盟批準(zhǔn)的新一類COPD治療藥物。適用于患有嚴(yán)重COPD患者的咳嗽以及與支氣管炎相關(guān)的粘液過多癥狀。
[0003]羅氟司特中文化學(xué)名為:N- (3，5_ 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種羅氟司特中間體3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸(化合物I)的合成方法，其特征在于該合成方法路線如下:
2.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟①中，溶劑選自DMF、DMSO,NMP> THF、二氧六環(huán)、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選為DMF、THF ;堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，優(yōu)選為乙醇鈉、氫化鈉；所述的二氟甲基化試劑選自CHF2CUCHF2Br^1-氯-1，1- 二氟乙酸甲酯、1-氯-1，1- 二氟乙酸乙酯、1-氯-1，1- 二氟乙酸鈉，優(yōu)選為CHF2Cl ;催化劑選自溴化鈉、碘化鉀，優(yōu)選為碘化鉀。
3.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟②中，反應(yīng)溶劑選自DMF，使用的POCl3與化合物3的投料比為10~1:1，優(yōu)選為3:1 ;反應(yīng)溫度為50~100°C，優(yōu)選為80。。。
4.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟③中，溶劑選自DMF、DMSO,NMP> THF、二氧六環(huán)、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選為乙腈；所述的路易斯酸選自選自無水A1C13、BBr3> TiCl4、無水ZnCl2等，優(yōu)選為無水AlCl3 ;所述的催化劑選自溴化鈉、碘化鉀，優(yōu)選為碘化鉀。
5.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟④中，溶劑選自DMF、DMSO,NMP> THF、二氧六環(huán)、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選為DMF;堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，優(yōu)選為碳酸鉀；所述的烷基化試劑選自環(huán)丙基氯甲烷、環(huán)丙基溴甲烷，優(yōu)選為環(huán)丙基氯甲烷；催化劑選自溴化鈉、碘化鉀，優(yōu)選為碘化鉀。
6.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟⑤中，氧化劑選自雙氧水或Jone’ s試劑,優(yōu)選為雙氧水。
【文檔編號】C07C51/16GK103508883SQ201210198509
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月17日
【發(fā)明者】李子清, 賈春榮, 王宗玉 申請人:重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司, 重慶常捷醫(yī)藥化工有限公司