專利名稱：一種鹽酸克林霉素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，涉及一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，特別涉及一種林可酰胺類抗生素鹽酸克林霉素的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸克林霉素(ClindamycinHydrochloride)化學(xué)名6_ (I-甲基-反-4-丙基-L-2-卩比咯燒甲酸氨基)-1-硫代-7 (S)-氯-6, 7,8- 二脫氧-L-蘇式-a -D-半乳羊批喃苷鹽酸鹽，為林可酰胺類抗生素，是林可霉素的7-脫氧-7-氯的衍生物，克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羥基首次合成，由美國普強(qiáng)公司最先于70年代初在美國上市，隨后在英國等歐洲國家上市。與林可霉素相比，克林霉素的抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，其抗菌活性是林可霉素的4 8倍，胃腸道吸收更完全而且不受食物的影響，不良反應(yīng)低。鹽酸克林霉素在我國生產(chǎn)上市比較晚，最早由成都制藥四廠、山東魯抗等廠家在90年代初組織生產(chǎn)上市。鹽酸克林霉素自上市以來，以其療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定，獲得了市場和消費(fèi)者的認(rèn)可，并已收入中國藥典。鹽酸克林霉素除口服制劑外，還有注射液上市，鹽酸克林霉素開發(fā)前景廣闊。傳統(tǒng)的工藝路線為林可霉素進(jìn)行氯代反應(yīng)，氯代反應(yīng)液(即鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液)在堿性條件下水解、分層、濃縮出氯仿，剩余料液采用HCL-乙醇結(jié)晶生成鹽酸克林霉素醇合物，經(jīng)脫醇制得鹽酸克林霉素。傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn)是1、需要HCL-乙醇結(jié)晶步驟，工藝復(fù)雜，成本高；2、正批的重量收率偏低，收率為88%左右。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種鹽酸克林霉素的制備方法，目的是簡化工藝、降低成本，提高正批
的重量收率。一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，包括以下步驟
(1)林可霉素進(jìn)行氯代反應(yīng)，氯代反應(yīng)液即鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷卻至30°C，按體積比3 1加入純化水?dāng)嚢柘礈?0分鐘，靜置分出有機(jī)相；
(2)洗滌后的有機(jī)相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加鹽酸調(diào)PH值至2_3，攪拌30分鐘，靜置分層分出水相待用；
(3)分出的水相在30-35°C加入活性炭脫色，過濾；
(4)濾液經(jīng)樹脂吸附完成后，用去離子水上柱水洗；
(5)水洗完畢,用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
(6)解析液減壓濃縮至無餾分滴出；
(7)向濃縮后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58°C下攪拌至澄清；
(8)滴加鹽酸調(diào)PH值至2-2.5 ；
(9)以8°C/小時(shí)勻速降溫至0-5°C保溫2小時(shí)，負(fù)壓抽濾得濕粉，用冰丙酮洗滌、抽濾后在60-62 °C烘干得鹽酸克林霉素。
所述步驟(3)分出的水相按質(zhì)量比500 1加入活性炭脫色I(xiàn)小時(shí)后過濾。所述(4)用去離子水上柱水洗24-36小時(shí)，用水量為樹脂體積的5_10倍。所述步驟(6)解析液在負(fù)壓-O. 07Mpa -O. 08Mpa，溫度40-45°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止。由上述技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明與傳統(tǒng)鹽酸克林霉素的結(jié)晶方法相比具有以下有益效果a、本發(fā)明采用氯代反應(yīng)液在酸性條件下直接轉(zhuǎn)入水相，省略了傳統(tǒng)結(jié)晶工藝中采用HCL-乙醇結(jié)晶生成鹽酸克林霉素醇合物的結(jié)晶步驟，簡化了工藝，既可減少設(shè)備投資，又能降低成本；b、使用樹脂有選擇性的吸附克林霉素，可有效 的去除林可霉素和差向克林霉素，提高鹽酸克林霉素的質(zhì)量(氯代反應(yīng)時(shí)林可反應(yīng)完全則差向增加，本方案可使林可降至O. 05%以下，差向克林降至O. 3%，總雜〈O. 7%) ;c、由于上柱水洗可洗去鹽酸，故解析的是克林霉素堿溶液，濃縮后加丙酮可完全溶解，再加鹽酸結(jié)晶。中間不加純化水溶解可減少鹽酸克林霉素在母液中的溶解度降低，提高正批的重量收率(目前現(xiàn)有收率88%左右，本發(fā)明的收率在95-98.5%)。本發(fā)明不僅優(yōu)化了生產(chǎn)工藝，降低了生產(chǎn)成本，而且提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素45g進(jìn)行氯代反應(yīng)得到鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液300ml，冷卻至30°C，加入純化水IOOml攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機(jī)相；
B、洗滌后的有機(jī)相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加濃鹽酸調(diào)PH值至2，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30-35°C中按質(zhì)量比5001加入活性炭脫色I(xiàn)小時(shí)，過濾；
D、濾液上樹脂吸附后，用去離子水上柱水洗24小時(shí)，用水量為樹脂體積的5倍；
E、水洗完畢,用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
F、解析液在-O.07Mpa，40°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入180ml的丙酮，55-58°C下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)PH值至2-2.5 ；
I、8°C/小時(shí)降溫至0-5°C，保溫2小時(shí)過濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60-62°C烘干，得鹽酸克林霉素干粉44. 2g。高效液相色譜檢測結(jié)果總雜O. 66%，林可O. 03%，克林B O. 21%，差向異構(gòu)
O.30% ；
重量收率44. 2/45X100%= 98. 2% 實(shí)施例二
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素50g進(jìn)行氯代反應(yīng)得到鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液360ml，冷卻至30°C，加入純化水120ml攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機(jī)相；
B、洗滌后的有機(jī)相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加濃鹽酸調(diào)PH值至
2.5，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30-35°C中按質(zhì)量比5001加入活性炭脫色I(xiàn)小時(shí)，過濾；
D、濾液上樹脂吸附后，用去離子水上柱水洗30小時(shí)，用水量為樹脂體積的7倍；E、水洗完畢,用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
F、解析液在-O.07Mpa，42°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入250ml丙酮，55-58°C下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)PH值至2-2.5 ；
I、8°C/小時(shí)降溫至0-5°C，保溫2小時(shí)過濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60-62°C烘干，得鹽酸克林霉素干粉47. 50g。高效液相色譜檢測結(jié)果總雜0.59%，林可0.01%，克林B 0.26%，差向異構(gòu)O. 20% ；
重量收率47. 5/50X100%= 95. OV0o實(shí)施例三
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素50g進(jìn)行氯代反應(yīng)得鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液330ml，冷卻至30°C，加入純化水IIOml攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機(jī)相；
B、洗滌后的有機(jī)相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加濃鹽酸調(diào)PH值至3，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30-35°C中按質(zhì)量比5001加入活性炭3. Og脫色I(xiàn)小時(shí)，過濾；
D、濾液上樹脂吸附后，用去離子水上柱水洗28小時(shí)，用水量為樹脂體積的10倍；
E、水洗完畢,用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
F、解析液在-O.08Mpa，45°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入300ml丙酮，55-58°C下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調(diào)PH值至2-2.5 ；
I、8°C/小時(shí)降溫至0-5°C，保溫2小時(shí)過濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60-62°C烘干，得鹽酸克林霉素干粉48. 6g。 高效液相色譜檢測結(jié)果總雜O. 68%，林可O. 01%，克林B O. 26%，差向異構(gòu)O. 29% ；
重量收率48. 6/50X100%= 97. 2% 0以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制；任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍情況下，都可利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi)容對本發(fā)明技術(shù)方案做出許多可能的變動和修飾，或修改為等同變化的等效實(shí)施例。因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所做的任何簡單修改、等同替換、等效變化及修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案保護(hù)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，包括以下步驟 (1)林可霉素進(jìn)行氯代反應(yīng)，氯代反應(yīng)液即鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷卻至30°C，按體積比3 1加入純化水?dāng)嚢柘礈?0分鐘，靜置分出有機(jī)相； (2)洗滌后的有機(jī)相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加鹽酸調(diào)PH值至2_3，攪拌30分鐘，靜置分層分出水相待用； (3)分出的水相在30-35°C加入活性炭脫色，過濾； (4)濾液經(jīng)樹脂吸附完成后，用去離子水上柱水洗； (5)水洗完畢,用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液； (6)解析液減壓濃縮至無餾分滴出； (7)向濃縮后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58°C下攪拌至澄清； (8)滴加鹽酸調(diào)PH值至2-2.5 ； (9)以8°C/小時(shí)勻速降溫至0-5°C保溫2小時(shí)，抽濾得濕粉，用冰丙酮洗滌、抽濾后在60-62 °C烘干得鹽酸克林霉素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，所述步驟(3)分出的水相按質(zhì)量比500 1加入活性炭脫色I(xiàn)小時(shí)后過濾。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，所述步驟(4)用去尚子水上柱水洗24-36小時(shí),用水量為樹脂體積的5-10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，所述步驟(6)解析液在負(fù)壓-0. 07Mpa -0. 08Mpa，40°C - 45°C濃縮至料液變干，無餾分滴出為止。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸克林霉素的制備方法，a.鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液加純化水洗滌；b.洗滌后的有機(jī)相加純化水后滴加鹽酸調(diào)PH值至2-3，靜置分層；c.分出的水相加活性炭脫色，過濾；d.濾液經(jīng)樹脂吸附后，用去離子水水洗；e.用質(zhì)量濃度95%以上的甲醇解吸；f.解析液減壓濃縮；g.濃縮后的干料加入丙酮，55-58℃攪拌至澄清；h.滴加鹽酸調(diào)PH值至2-2.5；i.降溫至0-5℃負(fù)壓抽濾得濕粉，用冰丙酮洗滌、抽濾后烘干得到鹽酸克林霉素。本發(fā)明省略了傳統(tǒng)工藝中醇合物結(jié)晶步驟，簡化了工藝，降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)提高正批的重量收率和質(zhì)量。
文檔編號C07H15/16GK102702279SQ20121019810
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月15日
發(fā)明者劉思遠(yuǎn), 劉瑞華, 李為全, 楊平, 王幸 申請人:安徽省皖北藥業(yè)股份有限公司