專利名稱：一種左乙拉西坦制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種納米左乙拉西坦制備方法。
背景技術(shù)：
左乙拉西坦屬吡咯烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，具有廣譜的抗癲癇活性，其有效性、安全性好，主要用來(lái)治療局限性、繼發(fā)性及全身性癲癇，受到醫(yī)生和患者的青睞。目前，現(xiàn)有技術(shù)中有幾條左乙拉西坦合成路線，但都存在收率低，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，能耗大，成本高，操作條件惡劣，環(huán)境污染嚴(yán)重等不足，其中收率低是最嚴(yán)重的問題，大多數(shù)工藝路線摩爾收率都小于60%，一般為40%左右。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為克服上述不足，對(duì)左乙拉西坦合成工藝和參數(shù)條件進(jìn)行了改進(jìn)，以2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始原料，采用超聲微波協(xié)同化學(xué)反應(yīng)、射流干燥等工藝條件合成納米左乙拉西坦，和現(xiàn)有技術(shù)相比，收率顯著提高，生產(chǎn)周期顯著縮短，成本顯著降低，操作條件顯著改善，并且利于環(huán)境保護(hù)，取得了滿意效果。發(fā)明實(shí)施方案如下
步驟I :
取100份2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900份乙腈投入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20 30KHz，微波頻率2450MHz，加入250份無(wú)水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125份4-氯丁酰氯，保持溫度30°C，反應(yīng)20分鐘，抽濾，固體40°C減壓干燥，得中間體A ;
步驟2
取100份中間體A和1200份二氯甲烷加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，攪拌，降溫至2°C，加入8份四丁基溴化銨、80份無(wú)水硫酸鈉，30份氫氧化鉀，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，升至室溫，選擇超聲頻率20 30KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協(xié)同作用下反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50°C減壓抽除溶劑，得油狀物，加入300份乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50°C減壓干燥，得粗品,加500份乙酸乙酯，加熱回流，加2份活性碳脫色，過(guò)濾，濾液加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度30 50°C，壓力0. 02 0. 04MPa，流速450 650米/秒，得納米左乙拉西坦成品。上述發(fā)明實(shí)施方案所提到的關(guān)鍵原料如下
2-氨基丁酰胺鹽酸鹽CAS號(hào)7682-20-4 ；
4-氯丁酰氯=CAS 號(hào)=4635-59-0 ；
四丁基溴化銨CAS號(hào)1643-19-2 ；
以上化工原料均可從上市醫(yī)藥公司購(gòu)買得到，只要滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均可用來(lái)實(shí)施本發(fā)明。上述發(fā)明實(shí)施方案所提到的關(guān)鍵設(shè)備如下
超聲微波化學(xué)反應(yīng)合成器超聲頻率10 40KHZ，微波頻率900M 2450MHz ；(典型生產(chǎn)廠家南京先歐儀器制造有限公司)
低溫射流噴霧干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度范圍30 70°C，射流速度范圍每秒300 900米；
(典型生產(chǎn)廠家北京奈諾生物科技有限公司，南京順流儀器有限公司)
以上設(shè)備市場(chǎng)均有銷售，并不限于所列典型生產(chǎn)廠家，只要技術(shù)指標(biāo)能夠達(dá)到要求，均可用來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。上述發(fā)明方案中所述的“份”指重量份。上述發(fā)明方案中未指明反應(yīng)溫度和壓力時(shí)，皆指常溫，常壓。上述發(fā)明方案中所用術(shù)語(yǔ)為藥學(xué)專用術(shù)語(yǔ)，如“室溫”，“減壓”皆遵從中國(guó)藥典規(guī) 定和相關(guān)藥學(xué)規(guī)范。上述發(fā)明方案中超聲和微波的功率選擇根據(jù)所生產(chǎn)樣品量的大小確定，按生產(chǎn)廠家超聲設(shè)備和微波設(shè)備說(shuō)明書規(guī)定即可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，實(shí)質(zhì)上的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步是
I在合成反應(yīng)的關(guān)鍵步驟采用了超聲微波協(xié)同反應(yīng)；
2采用了納米技術(shù)，制成了納米左乙拉西坦；
3本發(fā)明對(duì)反應(yīng)的工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，取得了顯著效果。四具體實(shí)施方式
本發(fā)明的具體實(shí)施例I 步驟I :
取100g2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900g乙腈投入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20KHz，微波頻率2450MHz，加入250g無(wú)水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125g4_氯丁酰氯，保持溫度30°C，反應(yīng)20分鐘，抽濾，固體40°C減壓干燥，得中間體A138. 97g，摩爾收率93. 2% ；步驟2
取IOOg中間體A和1200g 二氯甲烷加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，攪拌，降溫至2°C，力口A Sg四丁基溴化銨、80g無(wú)水硫酸鈉，30g氫氧化鉀，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，升至室溫，選擇超聲頻率20KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協(xié)同作用下反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50°C減壓抽除溶齊U，得油狀物，加入300g乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50°C減壓干燥，得粗品，加500g乙酸乙酯，加熱回流，加2g活性碳脫色，過(guò)濾，濾液加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度30°C，壓力0. 02MPa，流速450米/秒，得納米左乙拉西坦成品78. 73g，粒徑300 500nm，摩爾收率95. 6%，總摩爾收率 89. 09%,純度 99. 67，總雜< 0. 4%。本發(fā)明的具體實(shí)施例2 步驟I :
取100g2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900g乙腈投入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率30KHz，微波頻率2450MHz，加入250g無(wú)水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125g4_氯丁酰氯，保持溫度30°C，反應(yīng)20分鐘，抽濾，固體40°C減壓干燥，得中間體A136. 28g，摩爾收率91. 4% ；步驟2
取IOOg中間體A和1200g 二氯甲烷加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，攪拌，降溫至2°C，力口ASg四丁基溴化銨、80g無(wú)水硫酸鈉，30g氫氧化鉀，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，升至室溫，選擇超聲頻率30KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協(xié)同作用下反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50°C減壓抽除溶齊U，得油狀物，加入300g乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50°C減壓干燥，得粗品，加500g乙酸乙酯，加熱回流，加2g活性碳脫色，過(guò)濾，濾液加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度50°C，壓力0. 04MPa，流速650米/秒，得納米左乙拉西坦成品79. 06g,粒徑300 500nm，摩爾收率96. 0%，總摩爾收率 87. 74%，純度 99. 72，總雜< 0. 4%。本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施例3 步驟I :
取lKg2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和9Kg乙腈投入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率25KHz，微波頻率2450MHz，加入2. 5Kg無(wú)水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入1250g4-氯丁酰氯，保持溫度30°C，反應(yīng)20分鐘，抽濾，固體40°C減壓干燥，得中間體Al. 40Kg,摩爾收率94. 2% ；步驟2
取IKg中間體A和12Kg 二氯甲烷加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，攪拌，降溫至2V，加入 SOg四丁基溴化銨、800g無(wú)水硫酸鈉，300g氫氧化鉀，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，升至室溫，選擇超聲頻率25KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協(xié)同作用下反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50°C減壓抽除溶齊U，得油狀物，加入3Kg乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50°C減壓干燥，得粗品，加5Kg乙酸乙酯，加熱回流，加2g活性碳脫色，過(guò)濾，濾液加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度40°C，壓力0. 03MPa，流速500米/秒，得納米左乙拉西坦成品776. 6g，粒徑300 500nm，摩爾收率94. 3%，總摩爾收率 88. 83%,純度 99. 69，總雜< 0. 4%。以上實(shí)施例說(shuō)明，采用本發(fā)明實(shí)施方案的極端條件和優(yōu)化條件均能制成左乙拉西坦，下面以實(shí)施例3制得的左乙拉西坦考察本發(fā)明的實(shí)際有益效果
權(quán)利要求
1.一種左乙拉西坦制備方法，其特征在于采用以下步驟制備 步驟I: 取100份2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900份乙腈投入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20 30KHz，微波頻率2450MHz，加入250份無(wú)水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125份4-氯丁酰氯，保持溫度30°C，反應(yīng)20分鐘，抽濾，固體40°C減壓干燥，得中間體A ; 步驟2 取100份中間體A和1200份二氯甲烷加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，攪拌，降溫至2°C，加入8份四丁基溴化銨、80份無(wú)水硫酸鈉，30份氫氧化鉀，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，升至室溫，選擇超聲頻率20 30KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協(xié)同作用下反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50°C減壓抽除溶劑，得油狀物，加入300份乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50°C減壓干燥，得粗品,加500份乙酸乙酯，加熱回流，加2份活性碳脫色，過(guò)濾，濾液加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度30 50°C，壓力0. 02 0. 04MPa，流速450 650米/秒，得納米左乙拉西坦成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述中藥的制備方法，其特征在于采用以下步驟制備 步驟I : 取100份2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和900份乙腈投入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率25KHz，微波頻率2450MHz，加入250份無(wú)水碳酸鉀，攪拌10分鐘，加入125份4-氯丁酰氯，保持溫度30°C，反應(yīng)20分鐘，抽濾，固體40°C減壓干燥，得中間體A ； 步驟2 取100份中間體A和1200份二氯甲烷加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，攪拌，降溫至2°C，加入8份四丁基溴化銨、80份無(wú)水硫酸鈉，30份氫氧化鉀，攪拌反應(yīng)I小時(shí)，升至室溫，選擇超聲頻率25KHz，微波頻率2450MHz，在超聲微波協(xié)同作用下反應(yīng)20分鐘，過(guò)濾，50°C減壓抽除溶劑，得油狀物，加入300份乙酸乙酯，攪拌，有晶體析出，抽濾，50°C減壓干燥，得粗品，加500份乙酸乙酯，加熱回流，加2份活性碳脫色，過(guò)濾，濾液加入超聲微波化學(xué)反應(yīng)器中，選擇超聲頻率40KHz，回流5分鐘，置噴霧干燥器中，采用射流干燥，控制溫度40°C，壓力0.03MPa,流速500米/秒,得納米左乙拉西坦成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種左乙拉西坦制備方法，其特征在于以2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始原料，采用超聲微波協(xié)同化學(xué)反應(yīng)、射流干燥等工藝條件合成納米左乙拉西坦，和現(xiàn)有技術(shù)相比，收率顯著提高、生產(chǎn)周期顯著縮短、成本顯著降低、操作條件顯著改善，利于環(huán)境保護(hù)，取得了滿意效果。
文檔編號(hào)C07D207/27GK102702063SQ20121019776
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月15日
發(fā)明者姚曉明, 孫喆夫, 孫威 申請(qǐng)人:孫威