專利名稱：新型手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的合成及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新型手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的合成，屬于有機(jī)藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
相轉(zhuǎn)移催化(Phase Transfer Catalysis,PTC)是上世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的一種全新的綠色催化技術(shù)。顧名思義，這種技術(shù)能將分別處于非均相( 互不相溶的兩相)反應(yīng)體系中的反應(yīng)物從一相“轉(zhuǎn)移”到另一相，使反應(yīng)物充分接觸，從而大大加速反應(yīng)進(jìn)程。由于該技術(shù)具有高效、節(jié)能、綠色和普適的優(yōu)點(diǎn)，無(wú)需使用貴重金屬催化劑，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就迅速成為炙手可熱的合成利器，被廣泛應(yīng)用于制藥和石油化工等行業(yè)，取得了令人矚目的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。1984年，Merck公司的合成化學(xué)家Dolling等報(bào)道了第一例不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化烷基化反應(yīng)，開(kāi)啟了利用不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化制備手性化合物的序幕。相轉(zhuǎn)移催化的核心是相轉(zhuǎn)移催化劑，耳熟能詳?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑有四丁基氯化銨(TBAC)和四丁基溴化銨(TBAB)等季銨鹽類。手性相轉(zhuǎn)移催化劑(Chiral Phase-TransferCatalysts, CPTC)按照其結(jié)構(gòu)特性可分為兩大類，一類是具有手性季銨或季鱗中心的相轉(zhuǎn)移催化劑；另一類是基于手性碳骨架的季銨或季鱗鹽催化劑。其杰出代表是金雞納生物堿衍生物相轉(zhuǎn)移催化劑和基于軸手性聯(lián)萘骨架的剛性螺環(huán)季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑。與傳統(tǒng)的貴重金屬催化劑相比，手性相轉(zhuǎn)移催化劑的設(shè)計(jì)、合成及應(yīng)用具有很大的挑戰(zhàn)性其一，缺乏構(gòu)建手性季銨和季鱗中心的有效方法；其二，不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化機(jī)理的研究相對(duì)滯后；其三，相轉(zhuǎn)移催化中普遍使用的堿性介質(zhì)對(duì)底物和產(chǎn)物的穩(wěn)定性及絕對(duì)構(gòu)型均有明顯影響。特別是手性季銨和季鱗中心構(gòu)建方法的缺乏，嚴(yán)重制約著不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化的發(fā)展。因此，尋求高效構(gòu)建手性季銨和季鱗中心的方法，對(duì)不對(duì)稱相轉(zhuǎn)移催化研究就顯得極為重要和迫切。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有催化性能高和普適性強(qiáng)的新型手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑。本發(fā)明的另一目的是提供上述新型手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述新型手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用，特別是用于不對(duì)稱烷基化反應(yīng)、Michael串聯(lián)反應(yīng)等不對(duì)稱有機(jī)反應(yīng)，獲得光學(xué)活性的非天然氨基酸、多取代芳并吡喃等重要藥物中間體。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下
通式(I)所示的手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于'rL= BF4或PF6。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于a= Cl或Br。
4.權(quán)利要求2所述化合物的合成方法，其特征在于由非對(duì)稱順式2，5-二取代吡咯烷衍生物I與原甲酸甲酯或原甲酸乙酯以及氟硼酸銨或氟磷酸銨在甲苯中共熱，一步關(guān)環(huán)季銨化，
5.權(quán)利要求3所述化合物的合成方法，其特征在于 (1)非對(duì)稱順式2，5-二取代吡咯烷衍生物I和原甲酸酯在甲苯中共熱，一步關(guān)環(huán)； (2)不經(jīng)分離，再加入烯丙基溴或芳甲基氯或芳甲基溴進(jìn)行季銨化；
6.權(quán)利要求I所述化合物在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于所述的不對(duì)稱催化反應(yīng)為不對(duì)稱烷基化反應(yīng)和Michael串聯(lián)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式(I)所示的手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，其中，X和Y獨(dú)立地選自O(shè)或NHR，其中R為芳基或C1-C4的烷基；R1=H；R2=芳基或C1-C4的烷基；R3=H或苯基；R4=甲基、芐基或萘甲基；Z=BF4、PF6、Cl或Br。本發(fā)明利用非對(duì)稱順式2,5-二取代吡咯烷類化合物能發(fā)生一步關(guān)環(huán)——季銨化反應(yīng)，生成具有五元三駢剛性結(jié)構(gòu)的手性季銨鹽，利用這一反應(yīng)可以構(gòu)建手性季銨中心，獲得催化性能高和普適性強(qiáng)的手性季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑，該類催化劑在不對(duì)稱有機(jī)合成領(lǐng)域有著廣泛而重要的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D311/64GK102775418SQ20121019048
公開(kāi)日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者張生勇, 王平安, 陳衛(wèi)平 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)