專利名稱:一種多級(jí)離心包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法,具體為利用多級(jí)離心萃取器逆流包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法。
背景技術(shù):
苯基琥拍酸(phenylsuccinic acid, PSA),即苯基丁二酸,是藥物原料N-甲基-a -苯基琥拍酰亞胺(phensuxi mide)的重要中間體,同時(shí)(S)- ( + ) - PSA是一種很好的撲爾敏藥物手性拆分劑,并可作為手性選擇子合成液相色譜手性固 定相等。因此,對(duì)PSA對(duì)映體進(jìn)行手性拆分方面的研究很有必要。目前,國(guó)內(nèi)外的單一手性藥物對(duì)映體的獲得方法主要可以分為三大類從天然產(chǎn)物中提取手性藥物,不對(duì)稱合成法和外消旋體拆分法。外消旋體拆分法由于工藝簡(jiǎn)單、易于工藝化生產(chǎn)、成本較低而倍受重視。工業(yè)上常用的外消旋體拆分方法主要有結(jié)晶拆分法(物理拆分方法和化學(xué)拆分方法)、動(dòng)力學(xué)拆分方法、生物拆分方法,色譜拆分方法等,但是這些方法由于存在適用范圍小或成本高等不足,難以實(shí)際應(yīng)用。手性溶劑萃取技術(shù)具有適用范圍廣、可連續(xù)操作、易于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、生產(chǎn)成本相對(duì)較低等顯著優(yōu)點(diǎn),是一種最有發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景的手性拆分技術(shù)。本發(fā)明在手性溶劑萃取技術(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合多級(jí)離心萃取器對(duì)苯基琥珀酸外消旋體進(jìn)行萃取分離。本發(fā)明利用離心萃取器的離心作用力及通過(guò)水溶性¢-環(huán)糊精與苯基琥珀酸對(duì)映體的選擇性包合,使水相和有機(jī)相高速離心力作用下強(qiáng)化傳質(zhì)效率,加速苯基琥珀酸對(duì)映體在水相,有機(jī)相中的傳質(zhì)及反應(yīng)。該技術(shù)克服了一般萃取技術(shù)所存在的傳質(zhì)效率低及單級(jí)萃取純度低的問(wèn)題。通過(guò)多級(jí)平衡萃取制備高純度單一苯基琥珀酸對(duì)映體。
發(fā)明內(nèi)容
本專利針對(duì)單級(jí)手性溶劑萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的對(duì)映體過(guò)剩量及產(chǎn)率不高等難題,提出了一種分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法一利用多級(jí)離心萃取器逆流包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案一種萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法,取苯基琥珀酸對(duì)映體溶于有機(jī)溶劑(I. 2- 二氯乙烷,正辛醇,正庚烷,二氯甲烷)中配成濃度為f IOmM的溶液作為料液相,同時(shí)利用純有機(jī)溶劑作為有機(jī)相。取水溶性¢-環(huán)糊精溶(羥丙基-¢-環(huán)糊精,羥乙基-P -環(huán)糊精,甲基-P -環(huán)糊精)于0. n. OM的NaH2PO4M3PO4緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為2. 5^8配成濃度為0. ri. OM的水溶液作為萃取相。有機(jī)相,萃取相及料液相分別利用計(jì)量泵泵入離心萃取器,水相萃取相有機(jī)相體積比廣10,水相萃取相料液相體積比f(wàn) 10。于室溫進(jìn)行多級(jí)離心逆流萃取2 3h,使其反應(yīng)萃取完全。顯著特點(diǎn)本發(fā)明的多級(jí)離心萃取器逆流包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法,利用離心萃取器的離心作用力及通過(guò)水溶性羥丙基-P -環(huán)糊精與苯基琥珀酸對(duì)映體的選擇性包合,使水相和有機(jī)相實(shí)現(xiàn)快速混合及快速分離,加速苯基琥珀酸對(duì)映體在水相、有機(jī)相中的傳質(zhì)及反應(yīng)。通過(guò)多級(jí)反應(yīng)萃取平衡,可有效提高(R)型苯基琥珀酸及(S)型苯基琥珀酸的純度。生產(chǎn)出高純度的苯基琥珀酸。本方法流程簡(jiǎn)單,操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,適用規(guī)模生產(chǎn)。有機(jī)試劑可重復(fù)使用,利用率高。
圖I為離心萃取器多級(jí)逆流萃取技術(shù)所用實(shí)驗(yàn)裝置示意圖,其中各序號(hào)分別代表(1)有機(jī)相入口,(2)有機(jī)相出口,(3)水相入口,(4)料液相入口,(5)水相出口,P1、P2、P3、P4代表計(jì)量泵。圖中1、2…f…N-1、N代表離心萃取器臺(tái)數(shù)。
具體實(shí)施方式
結(jié)合實(shí)施實(shí)例,詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式,但本發(fā)明的技術(shù)范圍不受限于下述實(shí)施方式,在不改變其要點(diǎn)的前提下,可做各種改變進(jìn)行實(shí)施。實(shí)施例I
取0. 7687g苯基琥珀酸對(duì)映體溶于正辛醇有機(jī)溶劑中配成濃度為ImM的4L溶液作為料液相,利用純正辛醇有機(jī)溶劑作為有機(jī)相。取57. 6400g水溶性羥丙基-P -環(huán)糊精溶于0. IM的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為3. 0配成濃度為0. OlM的4L水溶液作為萃取相。串聯(lián)8級(jí)離心器,使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器,當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí),將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間達(dá)到平衡再將料液相從第4級(jí)離心器泵入。水相萃取相有機(jī)相體積比0. 8:1,水相萃取相料液相體積比5:1。于室溫進(jìn)行8級(jí)離心逆流萃取2 3h,使其反應(yīng)萃取完全。達(dá)反應(yīng)萃取平衡時(shí),R-苯基琥珀酸及S苯基琥珀酸的對(duì)映體過(guò)剩量(e. e)都能達(dá)到54. 44%,產(chǎn)率也都能達(dá)到72. 25%。實(shí)施例2
取0. 7687g苯基琥珀酸對(duì)映體溶于I. 2- 二氯乙烷有機(jī)溶劑中配成濃度為ImM的4L溶液作為料液相,純I. 2-二氯乙烷有機(jī)溶劑作為有機(jī)相。取57. 6400g水溶性羥丙基_ P _環(huán)糊精溶于0. IM的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為3. 0配成濃度為0. OlM的4L水溶液作為萃取相。串聯(lián)8級(jí)離心器,使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器,當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí),將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間達(dá)到平衡再將料液相從第4級(jí)離心器泵入。水相萃取相有機(jī)相體積比I. 5:1,水相萃取相料液相體積比4:1。于室溫進(jìn)行8級(jí)離心逆流萃取2 3h,使其反應(yīng)萃取完全。達(dá)反應(yīng)萃取平衡時(shí),R-苯基琥珀酸及S苯基琥珀酸的對(duì)映體過(guò)剩量(e. e)都能達(dá)到50. 37%,產(chǎn)率也都能達(dá)到70. 28%。實(shí)施例3
取I. 5374g苯基琥珀酸對(duì)映體對(duì)映體溶于正辛醇有機(jī)溶劑中配成濃度為2mM的4L溶液作為料液相,利用純正辛醇有機(jī)溶劑作為有機(jī)相。取115. 2800g水溶性羥丙基-¢-環(huán)糊精溶于0. IM的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為2. 5配成濃度為0. 02M的4L水溶液作為萃取相。串聯(lián)20級(jí)離心器,使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器,當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí),將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間達(dá)到平衡再將料液相從第10級(jí)離心器泵入。水相萃取相有機(jī)相體積比0.5:1,水相萃取相料液相體積比8: I。于室溫進(jìn)行20級(jí)離心逆流萃取2 3h,使其反應(yīng)萃取完全。達(dá)反應(yīng)萃取平衡時(shí),R-苯基琥珀酸及S苯基琥珀酸的對(duì)映體過(guò)剩量(e. e)都能達(dá)到84. 99%,產(chǎn)率也都能達(dá)到88. 52%。實(shí)施例4
取2. 3060g苯基琥珀酸對(duì)映體溶于正辛醇有機(jī)溶劑中配成濃度為3mM的2L溶液作為料液相,利用純正辛醇有機(jī)溶劑作為有機(jī)相。取172. 9200g水溶性羥丙基_ P -環(huán)糊精溶于0. IM的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為2. 5配成濃度為0. 03M的2L水溶液作為萃取相。串聯(lián)20級(jí)離心器,使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器,當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí),將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間達(dá)到平衡再將料液相從第10級(jí)離心器泵入。水相萃取相有機(jī)相體積比0. 5:1,水相萃取相料液相體積比10:1。于室溫進(jìn)行20級(jí)離心逆流萃取2 3h,使其反應(yīng)萃取完全。達(dá)反應(yīng)萃取平衡時(shí),R-苯基琥珀酸及S苯基琥珀酸的對(duì)映體過(guò)剩量(e. e)都能達(dá)到90. 32%,產(chǎn)率也都能達(dá)到94. 70%。 實(shí)施例5
取3. 0747g苯基琥珀酸對(duì)映體溶于正辛醇有機(jī)溶劑中配成濃度為4mM的2L溶液作為料液相。取230. 5600g水溶性羥丙基_ P -環(huán)糊精溶于0. IM的NaH2P04/H3P04緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為2. 5配成濃度為0. 04M的2L水溶液作為萃取相。串聯(lián)26級(jí)離心器,使用離心泵將先將有機(jī)相泵入離心器,當(dāng)出口端有有機(jī)相流出時(shí),將水相萃取相從相應(yīng)入口泵入離心器,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間達(dá)到平衡再將料液相從第15級(jí)離心器泵入。水相萃取相有機(jī)相體積比0. 5:1,水相萃取相料液相體積比10:1。于室溫進(jìn)行10級(jí)離心逆流萃取疒3h,使其反應(yīng)萃取完全。達(dá)反應(yīng)萃取平衡時(shí),R-苯基琥珀酸及S苯基琥珀酸的對(duì)映體過(guò)剩量(e. e)都能達(dá)到94. 51%,產(chǎn)率也都能達(dá)到97. 03%。
權(quán)利要求
1.利用多級(jí)離心萃取器包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法,其特征是采用了以下操作步驟 A取苯基琥珀酸對(duì)映體溶于有機(jī)溶劑(I. 2- 二氯乙烷,正辛醇,正庚烷,二氯甲烷)中配成濃度為f IOmM的溶液作為料液相,同時(shí)利用純有機(jī)溶劑作為有機(jī)相;取水溶性¢-環(huán)糊精溶(輕丙基-P -環(huán)糊精,羥乙基-P -環(huán)糊精,甲基-P -環(huán)糊精)于0. riM的NaH2PO4/H3PO4緩沖溶液中調(diào)節(jié)其pH為2. 5^8配成濃度為0. ri. OM的水溶液作為萃取相;B利用計(jì)量泵將有機(jī)相泵入,當(dāng)有機(jī)相流出時(shí),將水相泵入,通過(guò)一段時(shí)間后,再將料液相泵入,水相萃取相有機(jī)相體積比廣10,水相萃取相料液相體積比f(wàn) 10,水相同有機(jī)相呈逆流流動(dòng),于室溫進(jìn)行N (6彡N彡40)級(jí)離心逆流萃取2 3h,使其反應(yīng)萃取完全;萃取液于pH為2. 5^9的0. riM的NaH2P04/H3P04緩沖水溶液中反萃取,萃取劑可重復(fù)利用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其特征在于利用多級(jí)離心器逆流包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其特征在于該方法以水溶性¢-環(huán)糊精(羥丙基-P -環(huán)糊精,羥乙基-P -環(huán)糊精,甲基-P -環(huán)糊精)作為手性萃取劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法,其特征在于水相萃取相有機(jī)相體積比rio,水相萃取相料液相體積比廣10,水相同有機(jī)相呈逆流流動(dòng),于室溫進(jìn)行^ N ^ 40)級(jí)離心逆流萃取2 3h,料液相進(jìn)料位置為f (2彡f彡N-1)。
全文摘要
本發(fā)明介紹了一種萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法,具體為利用多級(jí)離心萃取器逆流包合反應(yīng)萃取分離苯基琥珀酸對(duì)映體的方法。本發(fā)明利用離心萃取器的離心作用力及通過(guò)水溶性β-環(huán)糊精與苯基琥珀酸對(duì)映體的選擇性包合,使水相和有機(jī)相高速離心力作用下強(qiáng)化傳質(zhì)效率,加速苯基琥珀酸對(duì)映體在水相,有機(jī)相中的傳質(zhì)及包合反應(yīng)。該技術(shù)克服了一般萃取技術(shù)所存在的傳質(zhì)效率低及單級(jí)萃取純度低的問(wèn)題。利用該方法可以通過(guò)多級(jí)平衡萃取,實(shí)現(xiàn)苯基琥珀酸的快速和高選擇性分離,而且設(shè)備簡(jiǎn)單,操作簡(jiǎn)便。
文檔編號(hào)C07C55/10GK102701946SQ201210110339
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者劉永兵, 周從山, 唐課文, 張盼良, 張輝, 易健民, 楊長(zhǎng)安 申請(qǐng)人:劉永兵, 唐課文, 湖南理工學(xué)院