專利名稱：一種纈沙坦的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種纈沙坦的制備方法。
背景技術：
纈沙坦(valsartan)是一種非肽類血管緊張素(II)受拮抗劑(ARB)，其化學名N-(I-氧戊基)-N-[[2’ -(N，-三苯甲基-四氮唑-5-基- 二苯基)〕-4-基]-甲基]-L-纈氨酸，化學結構式如式V所示。
權利要求
1. 一種纈沙坦的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)、使L-纈氨酸與二氯亞砜和芐醇在常溫下、有機溶劑中反應，得L-纈氨酸芐酯鹽酸
2.根據權利要求I所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟(I)中，二氯亞砜與L-纈氨酸的摩爾數比值大于等于1，所用的有機溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根據權利要求I所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟⑵中，堿性環(huán)境所采用的堿為無機堿或有機堿，且該堿的投料摩爾數是BBTT的I 8倍。
4.根據權利要求3所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所用的堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉、二異丙基乙基胺或三乙胺。
5.根據權利要求I或3或4所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟⑵中，所用的有機溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯或三氯甲烷。
6.根據權利要求I所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所用縛酸劑為三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸鈉，縛酸劑與N-[ [2’ - (N’ -三苯甲基-四氮唑-5-基- 二苯基)]-甲基]-L-纈氨酸芐酯(III)的摩爾比為I 5 I。
7.根據權利要求I所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟⑷中，N-(l-氧戊基)-N_[[2' -(IH-四氮唑-5-基)-(1，I’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸芐酯(IV)與酸性水溶液的質量體積比為I : 5 20。
8.根據權利要求7所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所述酸性水溶液為30wt*% 37wt*%的鹽酸，5wt*% 15wt*%的硫酸水溶液或15wt*% 35wt*%的磷酸水溶液。
9.根據權利要求I所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于所述方法還包括纈沙坦的精制步驟，具體為對步驟(4)所得纈沙坦進行重結晶，重結晶采取乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑，且纈沙坦與乙酸乙酯、正己烷的質量體積比分別為I : I 3。
10.根據權利要求1-4，6-9中任一項權利要求所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于從步驟(I)至(4)的反應過程為“一鍋煮”，步驟(I)反應完成后，蒸出芐醇及溶劑，進行步驟(2)的反應，步驟(2)反應完成后蒸出溶劑，然后繼續(xù)步驟(3)的?；磻饪s，步驟(4)直接加酸性水溶液進行酸解。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種纈沙坦的制備方法，其以L-纈氨酸為原料，直接與芐醇反應，生成L-纈氨酸芐酯，再與BBTT縮合，得到N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)〕-甲基]-L-纈氨酸芐酯，然后與正戊酰氯發(fā)生?；磻玫絅-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸芐酯，最后在酸性條件下將芐酯水解成羧酸同時脫去四氮唑環(huán)的保護基，得纈沙坦。本發(fā)明全部反應過程可一鍋煮，提高了反應的選擇性，同時提高了纈沙坦的合成收率，“一鍋煮”工藝簡化了操作程序，減少了中間體制備過程中有機溶劑的使用，降低了對環(huán)境的污染。
文檔編號C07D257/04GK102617498SQ20121007013
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權日2012年3月16日
發(fā)明者丁敬敏, 龐寶華, 王平, 趙雷, 陳繪如 申請人:張家港市華昌藥業(yè)有限公司