專(zhuān)利名稱(chēng)：一種奧美沙坦中間體的制備方法及純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及ー種奧美沙坦中間體4-氯甲基-5-甲基-1，
3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法及純化方法。
背景技術(shù)：
奧美沙坦(Olmesartan Medoxomil Tablets),化學(xué)名為 4_(1_ 輕基-I-甲基こ基)-2-丙基-1-^ -(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，結(jié)構(gòu)式如下
一一(-OHr°rJ^.....へ關(guān)
n° 1'O.';て奧美沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑。1991年，奧美沙坦酯由日本三共株式會(huì)社研制成功，并在眾多國(guó)家獲得專(zhuān)利保護(hù)。2002年4月，奧美沙坦酯獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，于同年5月在美國(guó)率先上市。截至2005年12月，奧美沙坦酯已在歐洲20多個(gè)國(guó)家和亞洲8個(gè)國(guó)家及地區(qū)上市。其降低舒張壓的總體療效優(yōu)于其他已上市的同類(lèi)產(chǎn)品，具有高效安全、作用持久和良好的耐受性等特點(diǎn)，尤其是對(duì)高血壓患者的心臟、血管和腎臟有直接有效的保護(hù)作用，因此被視為目前理想的降壓藥。4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮(化合物(I))是合成奧美沙坦的
重要中間體之一，對(duì)其合成方法的研究具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和意義，其合成路線(xiàn)如下
Pοοο
r.Jl 1. SO2CI2/ DCM, refluxJjJJ 2. 90°C, 2hrsJJ
V xn ハ +Oノ οノ、
ベckY ci^T0Cl
(I)。美國(guó)專(zhuān)利US4554358公開(kāi)了一種通過(guò)4，5_ニ甲基-1，3_ニ氧雜環(huán)戊烯_2_酮氯代后，減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- ニ噁戊環(huán)-2-酮，經(jīng)過(guò)90°C重排反應(yīng)后，再減壓蒸餾，于91 93°C (2mmHg)得到4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環(huán)戊烯_2_酮，但在エ業(yè)生產(chǎn)上較難達(dá)到2mmHg的真空度；而4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環(huán)戊烯_2_酮在高熱下易發(fā)生分解和聚合反應(yīng)從而變質(zhì)，高溫下減壓蒸餾產(chǎn)物分解較大，收率較低，且能耗較大,生產(chǎn)成本較高。目前對(duì)于化合物(I)的純化方法在エ業(yè)生產(chǎn)上均采用減壓蒸餾操作，通常報(bào)道的總收率為45% 55%之間，減壓蒸餾后產(chǎn)品GC檢測(cè)純度達(dá)到90% 95%左右，很難達(dá)到98%以上的高純度要求。此 外，蒸餾時(shí)要求高真空度(2mmHg)，對(duì)設(shè)備要求很高，進(jìn)ー步放大受到限制，嚴(yán)重影響了該中間體的產(chǎn)能。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)間題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的奧美沙坦中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮的制備方法。本發(fā)明同時(shí)還要提供ー種奧美沙坦中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3_ ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮的純化方法。為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案是一種奧美沙坦中間體的制備方法，該奧美沙坦中間體的化學(xué)名稱(chēng)為4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮，所述制備方法包括(I)、使4，5-ニ甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生氯取代反應(yīng)，并減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- ニ噁戊環(huán)-2-酮；⑵、使步驟⑴所得4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- ニ噁戊環(huán)-2-酮經(jīng)重排反應(yīng)生成4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮，特別是，步驟⑵反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50°C以下，濃縮至無(wú)溶劑，得到所述奧美沙坦中間體的粗品；所述制備方法還包括對(duì)奧美沙坦中間體的粗品進(jìn)行重結(jié)晶純化處理，獲得含量大于等于98%的奧美沙坦中間體成品。根據(jù)本發(fā)明，步驟(I)和(2)的具體實(shí)施可參照美國(guó)專(zhuān)利US4554358公開(kāi)的方法進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)ー步實(shí)施方案所述重結(jié)晶純化處理采用的重結(jié)晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類(lèi)溶劑中的ー種或多種的混合溶剤。所述烷烴溶劑包括但不限于石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷等，所述醚類(lèi)溶劑包括但不限于こ醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等。優(yōu)選地，重結(jié)晶溶劑為選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的一種。優(yōu)選地，重結(jié)晶溶劑用量為奧美沙坦中間體的粗品的重量的O. 5 5倍。所述重結(jié)晶的溫度為_(kāi)20°C 0°C，析晶時(shí)間為I 48h。根據(jù)本發(fā)明ー個(gè)具體方面，所述重結(jié)晶具體實(shí)施如下向所述奧美沙坦中間體的粗品中加入重結(jié)晶溶劑，攪拌降溫至-20 0°C，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的ー種或多種的混合溶劑洗滌，即得所述奧美沙坦中間體成品。本發(fā)明采取的又一技術(shù)方案是ー種奧美沙坦中間體的純化方法，該所述奧美沙坦中間體的化學(xué)名稱(chēng)為4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮，所述純化方法為對(duì)奧美沙坦中間體進(jìn)行重結(jié)晶處理，所述重結(jié)晶的溫度為-20 0°C，析晶時(shí)間為I 48h，重結(jié)晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類(lèi)溶劑中的ー種或多種的混合溶剤。優(yōu)選地，所述重結(jié)晶溶劑為選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的ー種。所述重結(jié)晶溶劑的用量為4-氯甲基-5-甲基-1，3_ ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮重量的O. 5 5倍。所述重結(jié)晶具體實(shí)施如下向所述奧美沙坦中間體中加入所述重結(jié)晶溶劑，攪拌降溫至-20 0°C，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、こ醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的ー種或多種的混合溶劑洗滌，得到含量大于等于98wt%的奧美沙坦中間體。根據(jù)本發(fā)明，以上重結(jié)晶處理的結(jié)晶操作在普通的搪瓷反應(yīng)釜中即可實(shí)現(xiàn)，對(duì)設(shè)備要求不高。純化過(guò)程完全避免了高真空等苛刻條件，適合エ業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)由于縮短了純化周期，進(jìn)ー步擴(kuò)大了產(chǎn)能。過(guò)濾回收的重結(jié)晶母液可用于下一次重結(jié)晶。一般而言，過(guò)濾回收的重結(jié)晶母液可重復(fù)使用三次。由于采取以上技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明簡(jiǎn)化了操作步驟，提高了效率，相對(duì)于以往的通過(guò)高真空度下減壓蒸餾進(jìn)行純化的方法，本發(fā)明具有操作簡(jiǎn)單，能耗低，損耗少，減少生產(chǎn)步驟的優(yōu)點(diǎn)。采取本發(fā)明的制備方法，相比于以往的生產(chǎn)エ藝有以下優(yōu)點(diǎn)I、良好的收率和產(chǎn)品含量整個(gè)從4，5-ニ甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮到4-氯甲基-5-甲基-I，3- ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮的過(guò)程總收率超過(guò)65%，得到的4-氯甲基-5-甲基-1，3- ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮含量> 98%。高純度及含量保證產(chǎn)品可以滿(mǎn)足各種醫(yī)療用藥要求，而高產(chǎn)率則降低了產(chǎn)品的成本。2、簡(jiǎn)化生產(chǎn)步驟，縮短生產(chǎn)周期本發(fā)明可將原先的兩步反應(yīng)合并連續(xù)操作，并通過(guò)重結(jié)晶的方法直接得到高含量的產(chǎn)品，將生產(chǎn)周期縮短了近一半。3、降低了能耗，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明對(duì)產(chǎn)品的純化通過(guò)低溫重結(jié)晶的方法，相比于以往的兩次蒸餾純化降低了能耗及成本。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)ー步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。實(shí)施例I本實(shí)施例提供ー種4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮(以下稱(chēng)奧美沙坦中間體)的制備方法，其具體包括如下步驟(I)、獲得奧美沙坦中間體的粗品在IL三ロ瓶?jī)?nèi)加入40g的4，5-ニ甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮和320ml ニ氯甲烷，攪拌均勻成澄清溶液，緩慢升溫至回流，溫度40°C 42°C，滴加49. 7g磺酰氯(I. 05當(dāng)量)，滴畢，回流反應(yīng)2h，然后開(kāi)始蒸餾，直至反應(yīng)體系溫度升至90°C，保溫反應(yīng)2h，降溫至50°C以下，濃縮至無(wú)溶劑，得到奧美沙坦中間體粗品38g。粗品GC純度為65% 73%(從GC圖譜中計(jì)算的面積，而非奧美沙坦中間體的真實(shí)含量)。(2)、重結(jié)晶純化處理取奧美沙坦中間體粗品38g，加入20ml石油醚，攪拌降溫至_20°C _10で，析晶2 20h，得到白色懸濁液，抽濾，得到奧美沙坦中間體成品，稱(chēng)重34g (產(chǎn)率65. 5%，GC純度98. 7% )，其中重結(jié)晶母液可套用三次。成品bp 91 93°C (2mmHg)；IR v (cm-1) 1820 (C = 0)，1730 (C = C)；1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :2. 18 (3H, s’ CH3)，4. 31 (2H, s’ CH2Cl)。 實(shí)施例2本實(shí)施例提供ー種4-氯甲基-5-甲基-1，3-ニ氧雜環(huán)戊烯-2-酮(以下稱(chēng)奧美沙坦中間體)的制備方法(I)、獲得奧美沙坦中間體的粗品同實(shí)施例I。(2)、重結(jié)晶純化處理取奧美沙坦中間體的粗品38g，加入20mL正庚烷，攪拌降溫至-10°C _20°C，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重36g(產(chǎn)率69. 4%，GC純度99.4% )。其中結(jié)晶母液可套用三次。
實(shí)施例3取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL正己烷，攪拌降溫至-10°c -20°c，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重36g(產(chǎn)率69.4%，GC純度99.4% )。其中結(jié)晶母液可套用三次。實(shí)施例4取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL環(huán)己烷，攪拌降溫至(TC -20°c，析晶16 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用IOmL環(huán)己烷洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重 34g(產(chǎn)率 65. 5%，GC 純度 85. 6% )。實(shí)施例5取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mLこ醚，攪拌降溫至
O _20°C，析晶16 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用IOmLこ醚洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重32g(產(chǎn)率 61.7%，GC 純度 99. 1% )。實(shí)施例6取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL甲基叔丁基醚，攪拌降溫至O -20°C，析晶16 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用IOmL甲基叔丁基醚洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重29g(產(chǎn)率55. 9%，GC純度99. 1% )。實(shí)施例7取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加20mL正庚烷，攪拌降溫至-10 -20°C，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重 34g(產(chǎn)率 65. 5%，GC 純度 99.9% )。實(shí)施例8取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加IOOmL正庚烷，攪拌降溫至-10 -20°C，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重34g(產(chǎn)率65. 5%，GC純度99. 9% )。實(shí)施例9取奧美沙坦中間體的粗品38g(GC含量為65% 73% )，加入20mL正庚烷，攪拌降溫至0°C -10°c，析晶2 48h，得到白色懸濁液，抽濾，濾餅用20mL正庚烷洗滌，得到產(chǎn)品，稱(chēng)重30g(產(chǎn)率57. 8%，GC純度99. 9% )0以上對(duì)本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領(lǐng)域技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并加以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種奧美沙坦中間體的制備方法，該所述奧美沙坦中間體的化學(xué)名稱(chēng)為4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，所述制備方法包括⑴、使4，5- 二甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生氯取代反應(yīng)，并減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-I，3- 二噁戊環(huán)-2-酮；(2)、使步驟⑴所得4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3- 二噁戊環(huán)-2-酮經(jīng)重排反應(yīng)生成4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，其特征在于步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50°C以下，濃縮至無(wú)溶劑，得到所述奧美沙坦中間體的粗品；所述制備方法還包括對(duì)所述奧美沙坦中間體的粗品進(jìn)行重結(jié)晶純化處理，獲得含量大于等于98wt %的奧美沙坦中間體成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶純化處理采用的重結(jié)晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類(lèi)溶劑中的一種或多種的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶純化處理采用的重結(jié)晶溶劑為選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于重結(jié)晶溶劑用量為奧美沙坦中間體的粗品的重量的O. 5 5倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶的溫度為-20°C 0°C，析晶時(shí)間為I 48h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶具體實(shí)施如下向所述奧美沙坦中間體的粗品中加入所述重結(jié)晶溶劑，攪拌降溫至-20 0°C，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種或多種的混合溶劑洗滌，即得所述奧美沙坦中間體成品。
7.一種奧美沙坦中間體的純化方法，該所述奧美沙坦中間體的化學(xué)名稱(chēng)為4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，其特征在于所述純化方法為對(duì)所述奧美沙坦中間體進(jìn)行重結(jié)晶處理，所述重結(jié)晶的溫度為-20 0°C，析晶時(shí)間為I 48h，重結(jié)晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類(lèi)溶劑中的一種或多種的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的奧美沙坦中間體的純化方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑為選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的奧美沙坦中間體的純化方法，其特征在于所述重結(jié)晶溶劑的用量為所述4-氯甲基-5-甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮重量的O. 5 5倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或8或9所述的奧美沙坦中間體的純化方法，其特征在于所述重結(jié)晶具體實(shí)施如下向所述奧美沙坦中間體中加入所述重結(jié)晶溶劑，攪拌降溫至-20 (TC，析晶I 48h，抽濾，濾餅用選自石油醚、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一種或多種的混合溶劑洗滌，得到含量大于等于98wt%的奧美沙坦中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奧美沙坦中間體的制備方法及純化方法，該制備方法包括首先使4，5-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生氯代，并減壓蒸餾得到4-氯-4-甲基-5-亞甲基-1，3-二噁戊環(huán)-2-酮，再經(jīng)重排反應(yīng)生成奧美沙坦中間體，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50℃以下，濃縮至無(wú)溶劑，得到粗品；然后對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶純化處理，重結(jié)晶溫度為-20～0℃，析晶時(shí)間為1～48h，重結(jié)晶溶劑為選自烷烴溶劑及醚類(lèi)溶劑中的一種或多種的混合溶劑。本發(fā)明制備方法原料來(lái)源廣泛、生產(chǎn)成本低廉、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、能夠直接得到含量高的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮，特別適于大工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D317/36GK102617542SQ20121006960
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者張席妮, 趙利杰, 黃想亮, 黃魯寧 申請(qǐng)人:上?？苿偎幬镅邪l(fā)有限公司