專利名稱：一種中間體9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于資源與醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種中間體9- (2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法。
背景技術(shù)：
咔唑及其衍生物是一類重要的含氮芳雜環(huán)化合物，分子內(nèi)含有較大的共軛體系，容易發(fā)生強(qiáng)的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移，加之其特殊的剛性稠環(huán)結(jié)構(gòu)，這都使咔唑類化合物表現(xiàn)出許多獨(dú)特的性能及生物活性，在光電材料、染料、超分子識(shí)別等多領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，尤其以9- (2-羥乙基)咔唑最為典型。同時(shí)，9- (2-羥乙基)咔唑也是一個(gè)非常重要的醫(yī)藥中 間體，市場(chǎng)需要巨大，有著良好的市場(chǎng)前景。到目前為止，用于生產(chǎn)9- (2-羥乙基)咔唑的方法很多，均是以咔唑?yàn)樵希月纫掖?、溴乙醇、環(huán)氧乙烷或碳酸亞乙酯作為羥乙基化試劑。由于咔唑上的N原子孤對(duì)電子和旁邊兩個(gè)苯環(huán)共軛，N原子上的電子云密度降低，活性減小，導(dǎo)致N上H酸性極低，進(jìn)行N-羥乙基化時(shí)均是使用強(qiáng)堿進(jìn)行催化以剝離氫。其中用碳酸亞乙酯作為羥乙基化試劑進(jìn)行咔唑的N-羥乙基化的研究最多。通常以氫氧化鈉或者氫氧化鉀作為催化劑U Phys. Chem.,1993，97·· 11164 - 11167 -J. Phys. Chem. , 1995，99: 16047 - 16051)，但由于咔唑 N 上氫原子酸性弱，而氫氧化鈉與氫氧化鉀的堿性不是足夠強(qiáng)，因此在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，需要100°C以上的高溫；為了增加咔唑的溶解度和反應(yīng)活性，通常都采用高沸點(diǎn)的非質(zhì)子性溶劑DMF，而DMF在強(qiáng)堿和高溫下容易分解，致使溶劑很難回收，增加了生產(chǎn)成本。若將反應(yīng)中的堿代之以等當(dāng)量的堿性更強(qiáng)的氫化鈉，可以剝離N上的H，從而可以降低反應(yīng)溫度并可以使用較低沸點(diǎn)的溶劑，方便回收{(diào)J· Mol. Liq, 2003, 105: 185-190)。但是在實(shí)際操作中，發(fā)現(xiàn)該種方法產(chǎn)率仍然比較低，說明氫化鈉對(duì)于咔唑N上H原子的剝離能力仍然有限。還有一些方法方法是以環(huán)氧乙烷進(jìn)行羥乙基化時(shí)(泛￡ . Mater., 1995，7: 1237-1242 ；Macromolecules, 1997, 30,. 7821 - 7827 -,Polymer, 2001, 42: 1101-1107),由于環(huán)氧乙烷反應(yīng)活性高，因此收率較好，并且原料成本低。但是環(huán)氧乙烷是氣體物質(zhì)，并且容易爆炸，這就導(dǎo)致了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備較高的要求，大大增加了生產(chǎn)成本。此外還有使用氯乙醇(.Macromol., 1996, 29: 4613-4618)、溴乙醇ifeia/s, 2009，159: 1512 -1516)的報(bào)道，都需要以氫化鈉作堿，并且反應(yīng)收率都很低；為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，還使用微波法(J. Mol. Liq. , 2003，105: 185 - 190)，但也沒有太大改善。除此之外，當(dāng)前所有的9- (2-羥乙基)咔唑制備方法還有一個(gè)很大的缺點(diǎn)，那就是產(chǎn)品發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的問題。由于咔唑N上H酸性極低，生成的9- (2-羥乙基)咔唑的醇羥基的活性與其相近，因此產(chǎn)物9- (2-羥乙基)咔唑中羥基的H容易與原料咔唑N上H競(jìng)爭(zhēng)，與羥乙基化試劑發(fā)生一系列串聯(lián)反應(yīng)，生成大量9- (2-羥乙基)咔唑衍生物
反應(yīng)方程式
權(quán)利要求
1.一種中間體9- (2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于包括有以下步驟 1)9-(2-羥乙基)咔唑粗品的制備 將咔唑溶解于質(zhì)量體積比為I :8-30的溶劑A中，然后加入無機(jī)堿、鹵代乙醇、相轉(zhuǎn)移催化劑和無機(jī)碘代物，劇烈攪拌下加熱至40-100°C反應(yīng)，反應(yīng)完成后，過濾除去不溶物，減壓除去溶劑，得到白色固體9- (2-羥乙基)咔唑粗品； 其中無機(jī)堿的質(zhì)量為咔唑質(zhì)量的0. 2-1倍，鹵代乙醇的質(zhì)量為咔唑質(zhì)量的0. 5-5倍，相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量為咔唑質(zhì)量的0. 01-0. I倍，無機(jī)碘代物的質(zhì)量為咔唑質(zhì)量的0. 01-0. 05倍; 2)9-(2-羥乙基)咔唑的純化 將步驟I)所得9- (2-羥乙基)咔唑粗品加入至質(zhì)量體積比為1:1-10的大極性溶劑中，過濾除去不溶物并回收，回收得原料咔唑，所得溶液中加入活性炭脫色，活性炭的質(zhì)量為咔唑粗品質(zhì)量的0. 01-0. I倍，脫色完畢后過濾除去活性炭，剩余溶液加入低極性溶劑重結(jié)晶，得到的白色針狀結(jié)晶即為9- (2-羥乙基)咔唑。
2.按權(quán)利要求I所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟I)所述的溶劑A為有機(jī)溶劑二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、石油醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，3- 二氧六環(huán)、1，4- 二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯、二甲苯和氯苯中的任意一種或多種的混合。
3.按權(quán)利要求2所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟I)所述的溶劑A還包括有水，其中有機(jī)溶劑與水的體積比為I :0. 3-2。
4.按權(quán)利要求I或2或3所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟I)所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的任意一種或多種的混合。
5.按權(quán)利要求I或2或3所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟I)所述的鹵代乙醇為￠-氯乙醇或￠-溴乙醇。
6.按權(quán)利要求I或2或3所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟I)所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基硫酸銨、三乙基苯基氯化銨、三乙基苯基溴化銨、三丁基苯基溴化銨、三庚基苯基溴化銨、三(十二烷基)苯基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、三乙基己基溴化銨、三乙基辛基溴化銨、三乙基癸基溴化銨、三乙基十二烷基溴化銨、三乙基十六烷基溴化銨、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000和PEG2000中的任意一種或多種的混合。
7.按權(quán)利要求I或2或3所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟I)所述的無機(jī)碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰、碘化鎂、碘化鋅、碘化鈣、碘化鎘、碘化銫或碘化亞鐵。
8.按權(quán)利要求I或2或3所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟2)所述的大極性溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、水中的任意一種或多種的混合。
9.按權(quán)利要求I或2或3所述的9-(2-羥乙基)咔唑的合成與純化方法，其特征在于步驟2)所述的低極性溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，3- 二氧六環(huán)、1，4- 二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、苯、甲苯 或二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中間體9-(2-羥乙基)咔唑的制備和純化方法，以咔唑和鹵代乙醇為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停止反應(yīng)，通過選擇溶劑，充分利用原料咔唑與9-(2-羥乙基)咔唑溶解度的差異，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┩ㄟ^溶解過濾即實(shí)現(xiàn)咔唑與9-(2-羥乙基)咔唑的分離，再經(jīng)過簡(jiǎn)單重結(jié)晶即可得到純度符合要求的產(chǎn)品，未反應(yīng)的原料咔唑可回收。本發(fā)明反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)品純度高，原料來源廣泛、價(jià)格低廉，工藝簡(jiǎn)單合理可行。
文檔編號(hào)C07D209/82GK102633708SQ20121003779
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月20日
發(fā)明者吳海涓, 岳智洲, 李波 申請(qǐng)人:武漢理工大學(xué)