專利名稱：具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物、其藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
香豆素及其衍生物是一類廣泛存在于自然界中的內(nèi)酯化合物，通常依據(jù)其苯并α吡喃酮環(huán)上取代基的不同分為簡單、呋喃、吡喃和其他香豆素類化合物4種。香豆素類化合物具有抗腫瘤、抗HIV、抗氧化、抗菌、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘、抗凝血等多種生物活性(非專利文獻(xiàn)1、2)。曾報(bào)道過一類香豆素類化合物具有TNF- α (腫瘤壞死因子-α )抑制作用(專利文獻(xiàn)I)。TNF-α是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的抑制成骨細(xì)胞和刺激破骨細(xì)胞。TNF抑制劑用于治療免疫系統(tǒng)疾病 。香豆素的抗腫瘤作用一直是研究的熱點(diǎn)。近幾年，不同來源香豆素的抗腫瘤作用已經(jīng)通過多種細(xì)胞模型研究逐步深入到分子機(jī)制上，主要是通過作用于細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，多種信號途徑等抑制腫瘤細(xì)胞的增殖(非專利文獻(xiàn)2)。然而，到目前為止，具有臨床應(yīng)用價(jià)值的實(shí)用性香豆素類抗腫瘤化合物還幾乎沒有出現(xiàn)，所以仍然需要研究和開發(fā)高活性的實(shí)用型香豆素類抗腫瘤化合物。非專利文獻(xiàn)1:Hao Guang, et al.China Journal of Chinese Materia Medica,2008,33(18):2016.
非專利文獻(xiàn)2:Wu Longhuo, Xu Ruian.Herald of Medicine, 2010, 29 (4):498.
專利文獻(xiàn)1:W00208217發(fā)明概述:本發(fā)明的目的在于提供一種具有充分高活性的新型香豆素衍生物，作為治療和/或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病，特別是癌的藥物。因此，本發(fā)明的一方面涉及通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、
溶劑化物或前藥:
權(quán)利要求
1.通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥:
2.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中: X為包含2至6個(gè)碳原子以及2至3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5元至8元雜芳基，優(yōu)選為嘧啶基，更優(yōu)選為嘧啶-2-基。
3.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中: X為R5R6NCO-,其中R5和R6各自獨(dú)立地選自Cu烷基和C3_8環(huán)烷基，且R5和R6各自任選地被選自鹵素、羥基、CV6烷氧基、-NR7R8的基團(tuán)取代，其中R7和R8各自獨(dú)立地選自氫和CV6烷基；優(yōu)選地，R5和R6各自獨(dú)立地為CV6烷基。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中: Y為CR11,其中R11選自氫和Cu烷基。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中: R1選自氫、鹵素和CV6烷基，其中所述CV6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中:R2表示任選地被鹵素取代的CV6烷基。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中: R3選自CV6烷基、C2_6烯基、C3_8環(huán)烷基、C6_1(l芳基、雜芳基，且R3任選地被選自鹵素、CV6烷基、C-6烷氧基和-NR7R8的基團(tuán)取代，其中R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、C-6烷基、C3_8環(huán)烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中所述化合物選自: 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(丙基磺酰氨基)_芐基]-4_甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(異丙基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(異丁基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(對甲苯磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(環(huán)丙基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(環(huán)戊基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(對氯苯磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(乙烯基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3- (2-環(huán)丙基氨基乙基磺酰氨基)-節(jié)基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3- (2-異丙基氨基乙基磺酰氨基)-節(jié)基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(對甲氧基苯磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(噻吩-2-基磺酰氨基)_芐基]_4_甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(萘-1-磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(對氟苯磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(3，5-二氟苯磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3- (2-環(huán)丙基氨基乙基磺酰氨基)-節(jié)基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯； 二甲基氨基甲酸2-氧代-2H-3- [2-氟-3-(環(huán)己基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-6-氯-1-苯并吡喃-7-基酯；以及 2-氧代-2H-3-[2-氟-3-(環(huán)丙基磺酰氨基)-芐基]-4-甲基-1-苯并吡喃_7_基嘧啶-2-基醚。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥或者權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病的 藥物中的用途。
全文摘要
本申請涉及具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物、其藥物組合物及其用途。
文檔編號C07D405/12GK103172606SQ20111043991
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者馬龍, 張波, 陳耀, 張碧, 張煒, 佟曉麗, 文圣煥 申請人:北京韓美藥品有限公司