專利名稱：一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即嫉姆椒?br>
技術領域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇的合成方法，具體涉及一種以7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔餅樵?，合成紫杉醇的方法，屬有機化學合成領域。
背景技術：
紫杉醇是從紫杉(紅豆杉)屬植物中提取的二萜類化合物，是人類迄今為止發(fā)現(xiàn)的最有效的天然抗癌藥物，也是目前所了解的唯一一種可促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。臨床試驗表明，它對大多數(shù)實體瘤有強力抑制作用，而對正常細胞基本無影響，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤的療效確切、副作用較小?，F(xiàn)已成為一線抗癌藥物和廣譜的抗腫瘤藥物。2009年，全球紫杉醇國際市場需求量為1503kg， 2010年增長至1845kg。從總體上看，在沒有一種植物抗癌新藥能取代其位置之前，紫杉醇的需求量還會持續(xù)上升。不管是天然提取紫杉醇還是利用化學方法半合成紫杉醇，都需要有紅豆杉資源。 紫杉醇生產(chǎn)過程中存在的突出問題是作為紫杉醇主要來源的紅豆杉類植物屬于珍稀物種，在我國被列為國家一級保護植物，其紫杉醇含量極低，約占0.01%，而作為半合成紫杉醇原料的10-DAB(10-去乙酰基巴卡丁 III)的含量更低，遠遠不能滿足市場對紫杉醇的需求。無論是天然提取還是半合成紫杉醇，均受到原料來源的制約。與之形成對比的是，紅豆杉中其他紫杉醇類似物的含量很高卻得不到有效利用。紅豆杉植物葉子中的7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物(包括7-木糖10-去乙?；仙即肌?-木糖10-去乙酰基三尖杉寧堿和7-木糖10-去乙?；仙即糃)的含量高達紫杉醇的30倍，但是傳統(tǒng)工藝中卻將其作為廢物丟棄，既浪費資源、又污染環(huán)境。紅豆杉的葉子可以每年收割，且每年均可再生，如果能夠將葉子中的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锍浞掷?，并轉化為紫杉醇，就可解決紫杉醇原料來源日益緊張的問題。7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锏拈_發(fā)利用雖然已經(jīng)有許多報道，但都僅局限于實驗室的研究，而且工藝復雜、收率極低。目前世界上還沒有利用混合的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔镏苽渥仙即嫉膱蟮?。所以，如何利用紫杉醇的副產(chǎn)物以降低紫杉醇生產(chǎn)成本成為一個重要課題。
中國專利CN 1303077C“合成紫杉烷的制備工藝”，以10-去乙?；仙即紴樵希孟⊥两饘倩衔锉ＷoC(7)位羥基，再用乙酸酐選擇性乙?；?’)和C(IO)位羥基，而后脫去以2’)位羥基和C(7)位保護的方法得到紫杉醇。中國專利CN 10143858A“一種選擇性?；仙纪镃(IO)和以2，)位羥基的方法”， 提供了一種將10-去乙?；仙纪轭惢衔镛D化為C(IO)和以2’)位羥基?；淖仙即嫉姆椒?。以三氟甲磺酸鹽作為催化劑時，無論C(7)位羥基保護與否，均可利用酸酐將C(IO) 和C(2’ )位羥基選擇性的酰化?，F(xiàn)有利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物制備紫杉醇的報道，均是以單一的7-木糖10-去乙?；仙即紴樵现苽渥仙即迹鴮嶋H上單一的7-木糖10-去乙?；仙即己茈y得到。7-木糖10-去乙?；仙即肌?-木糖10-去乙?；馍紝帀A和7-木糖10-去乙?；仙即糃這三個化合物總是共生共存，而且由于這三個化合物的溶解度非常小，使得大規(guī)模的分離提純幾乎不太現(xiàn)實。目前，還未見到以這三種化合物的混合物(即 7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔?作為原料制備紫杉醇的文獻報道。現(xiàn)有文獻所報道的制備紫杉醇的方法，對C(2’)、C(7)和C(IO)位羥基的處理方式主要有兩種一種是保護C(7)位羥基或降低C(7)位羥基活性，?；疌(2’ )和C(IO)位羥基；另一種是保護以2’)和C(7)位羥基，?；疌(IO)位羥基。最后經(jīng)過去保護和去乙酰化得到相應的紫杉醇。由于以2’)位的羥基比較活潑，而C(7)和C(IO)位羥基的活性差別并不是特別大，因此在對相應羥基進行保護和去保護兩個步驟時，試劑和反應條件的要求比較嚴格，且步驟也相當繁瑣。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔镏苽渥仙即嫉姆椒?。本發(fā)明尤其涉及以7-木糖10-去乙?；仙即?，或7-木糖10-去乙?；仙即寂c其他7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锘旌蠟樵希苽渥仙即嫉姆椒?。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下合成工藝將7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔镛D變?yōu)樽仙即迹唧w反應過程如圖7所示
具體反應過程通過如下步驟
(1)將7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锶苡谟袡C溶劑中，加入高碘酸鹽和酸進行氧化反應，經(jīng)萃取，干燥有機相的固體物；然后加入苯胼和酸進行還原反應，經(jīng)萃取，干燥有機相，經(jīng)硅膠層析柱分離得到10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物， 10-去乙?；?紫杉醇C的粗品；
(2)將10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于四氫呋喃中， 4-二甲胺基吡啶為催化劑，乙酸酐為?；瘎谑覝叵乱阴；襟E(1)所得的混合物；
(3))經(jīng)萃取，干燥，除去溶劑，將步驟( 所得產(chǎn)物溶于于四氫呋喃中，堿性條件下，滴加雙氧水；反應結束后進行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進行產(chǎn)物分離，得到紫杉醇和三尖杉寧堿；
步驟(1)所述7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔餅?-木糖10-去乙?；仙即?、 7-木糖10-去乙?；馍紝帀A、7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物。也可以以7-木糖10-去乙?；仙即紴樵匣?-木糖10-去乙?；仙即寂c 7-木糖10-去乙酰基三尖杉寧堿或7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物為原料采用上述方法制備紫杉醇。所述高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉。本發(fā)明創(chuàng)新點在于1、本發(fā)明擴展了半合成制備紫杉醇的原料來源，將之前作為廢料處理的7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物充分利用起來。本發(fā)明不僅適用于7-木糖10-去乙酰基紫杉醇制備紫杉醇，也適用于7-木糖10-去乙?；仙纪榈幕旌衔镏苽渥仙即肌?、本發(fā)明方法在利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即歼^程中，不僅可得到紫杉醇產(chǎn)品，還可得到三尖杉寧堿和紫杉醇C的產(chǎn)品。3、本發(fā)明從10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即紩r，省去了羥基保護這一步驟，直接對C(2’)、C(7)和C(IO)三個位置一起進行?；?。 去乙酰化時，利用雙氧水對C(2’)、C(7)和C(IO)三個位置反應活性的不同，通過反應條件的控制，實現(xiàn)了選擇性的去乙?；?
圖1本發(fā)明制得的紫杉醇液相圖； 圖2本發(fā)明制得的三尖杉寧堿液相圖； 圖3本發(fā)明制得的紫杉醇質譜圖4本發(fā)明制得的三尖杉寧堿質譜圖； 圖5本發(fā)明制得的紫杉醇核磁圖； 圖6本發(fā)明制得的三尖杉寧堿核磁圖； 圖7本發(fā)明合成路線。
具體實施例方式為對本發(fā)明進行更好地說明，具體實施方式
如下 實施例1
(1)取Ig 7-木糖10-去乙酰基紫杉烷(7-木糖10-去乙?；仙即?8. 5%、7_木糖 10-去乙?；馍紝帀A18. 8%、7_木糖10-去乙?；仙即糃 10.3% )溶于50mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入0. 6g高碘酸鈉和4mL硫酸(0. 5mol/L)，反應在室溫下進行，反應池結束。加入IOOmL水，用氯仿萃取3次，每次50mL，旋干有機相得到黃色固體。用30mL甲醇溶解上述產(chǎn)物，加入0. 4mL苯胼和10mL50%醋酸，在50°C 60°C的水浴中反應池結束。加入20mL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調節(jié)pH值到中性，用氯仿或二氯甲烷 20mL*3萃取，Na2SO4干燥，過濾，旋干有機相，硅膠層析柱分離，得10-去乙酰基紫杉醇C的粗品0. 09g, 10-去乙?；仙即己?0-去乙酰基三尖杉寧堿的混合物0. 84g。(2)將0. 84g 10-去乙?；仙即己?0-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于IOmL 四氫呋喃中，加入0.06g DMAP(4-二甲氨基吡啶)，5mL醋酸酐，室溫下反應池。反應結束， 加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇，三杉寧堿的以2’)、C(7)乙?；漠a(chǎn)物。(3)將產(chǎn)物溶于5mL四氫呋喃中，加入0. 5g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加5mL雙氧水(含量30%)，反應溫度12°C，反應時間30h。反應結束后進行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇0. 24g和95%的三尖杉寧堿0. 08go圖譜如附圖1-6。實施例2
(1)取5g 7-木糖10-去乙?；仙纪?7-木糖10-去乙?；仙即?1. 5%、7_木糖 10-去乙?；馍紝帀A15. 2%、7_木糖10-去乙?；仙即糃 9.4% )溶于200mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入3. 5g高碘酸鈉和20mL硫酸(0. 5mol/L)，反應在室溫下進行，反應4h結束。加入500mL水，用氯仿200mL*3萃取，旋干有機相。用IOOmL甲醇和 30mL50%醋酸溶解，加入2mL苯胼，在50°C 60°C的水浴中反應2.釙結束。加入IOOmL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調節(jié)PH值到中性，用氯仿或二氯甲烷100mL*3萃取，旋干有機相。 分離反應物得10-去乙?；仙即糃粗品0. 32g，10-去乙?；仙即己?0-去乙?；馍紝帀A的混合物4. 09g。
(2)將4. 09g 10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于30mL 四氫呋喃中，加入0. 3g 0嫩？(4-二甲氨基吡啶)，251^醋酸酐，室溫下反應池。反應結束， 加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇，三杉寧堿的以2’)、C(7)乙?；漠a(chǎn)物。(3)將上述產(chǎn)物溶于25mL四氫呋喃中，加入2. 5g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加 25mL雙氧水(含量30% )，反應溫度12°C，反應時間32h。反應結束后進行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇1. 21g和95%的三尖杉寧堿 0. 29g0實施例3
(1)取Ig 7-木糖10-去乙酰基紫杉烷(7-木糖10-去乙?；仙即?5.8%、7_木糖 10-去乙?；馍紝帀A18. 5% )溶于60mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入0. 6g 高碘酸鈉和5mL硫酸(0. 5mol/L)，反應在室溫下進行，反應3. 5h結束。加入IOOmL水，用氯仿50ml*3萃取，旋干有機相。用30mL甲醇溶解上述產(chǎn)物，加入0. 5mL苯胼和10mL50%醋酸，在50°C 60°C的水浴中反應池結束。加入20mL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調節(jié)pH值到中性，用氯仿或二氯甲烷20mL*3萃取，Na2SO4干燥，過濾，旋干有機相，硅膠層析柱分離， 得10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物0. 87g。(2)將0. 87g 10-去乙酰基紫杉醇和10-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于IOmL 四氫呋喃中，加入0.06g 4-二甲氨基吡啶，6mL醋酸酐，室溫下反應池。反應結束，加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇和三杉寧堿的C(2’)、C(7)和C(IO)三個位置乙?；漠a(chǎn)物。(3)將上述產(chǎn)物溶于8mL四氫呋喃中，加入0. 6g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加6mL 雙氧水(含量30%)，反應溫度12°C，反應時間35h。反應結束萃取、干燥，并采用正相柱層析法進行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇0. 27g和95%的三尖杉寧堿0. 09g。實施例4
(1)取0.5g 7-木糖10-去乙酰基紫杉醇(7-木糖10-去乙?；仙即?2. 1%)溶于 50mL甲醇和氯仿G 1)的混合溶液中，加入0. 6g高碘酸鉀和4mL硫酸(0. 5mol/L)，反應在室溫下進行，反應池結束。加入IOOmL水，用氯仿50ml*3萃取，旋干有機相。用30mL甲醇溶解上述產(chǎn)物，加入0. 4mL苯胼和10mL50%醋酸，在50°C 60°C的水浴中反應池結束。 加入20mL水稀釋，用飽和碳酸鈉溶液調節(jié)pH值到中性，用氯仿或二氯甲烷20mL*3萃取， Na2SO4干燥，過濾，旋干有機相，硅膠層析柱分離，得10-去乙?；仙即?. 43g。(2)將0.43g 10-去乙?；仙即既苡贗OmL四氫呋喃中，加入0.06g 4-二甲氨基吡啶，6mL醋酸酐，室溫下反應池。反應結束，加入飽和食鹽水，氯仿萃取，干燥。所得產(chǎn)物為紫杉醇的C(2’)、C(7)和C(IO)三個位置乙?；漠a(chǎn)物。(3)將上述產(chǎn)物溶于8mL四氫呋喃中，加入0. 6g碳酸鈉攪拌15min，緩慢滴加6mL 雙氧水(含量30%)，反應溫度12°C，反應時間35h。反應結束萃取、干燥，并采用正相柱層析法進行產(chǎn)物分離，得到純度為99%的紫杉醇0. 22g。
權利要求
1.一種利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷制備紫杉醇的方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn)(1)將7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锶苡谟袡C溶劑中，加入高碘酸鹽和酸進行氧化反應，經(jīng)萃取，干燥有機相的固體物；然后加入苯胼和酸進行還原反應，經(jīng)萃取，干燥有機相，經(jīng)硅膠層析柱分離得到10-去乙?；仙即己?0-去乙?；馍紝帀A的混合物， 10-去乙?；?紫杉醇C的粗品；(2)將10-去乙?；仙即己?0-去乙?；馍紝帀A的混合物溶于四氫呋喃中， 4- 二甲胺基吡啶為催化劑，乙酸酐為?；瘎?，在室溫下乙?；襟E(1)所得的混合物；(3))經(jīng)萃取，干燥，除去溶劑，將步驟(2)所得產(chǎn)物溶于于四氫呋喃中，堿性條件下，滴加雙氧水；反應結束后進行萃取、干燥，并采用正相柱層析法進行產(chǎn)物分離，得到紫杉醇和三尖杉寧堿；步驟(1)所述7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔餅?-木糖10-去乙?；仙即肌?7-木糖10-去乙?；馍紝帀A和7-木糖10-去乙酰基紫杉醇C的混合物。
2.一種利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即嫉姆椒?，其特征在于，采用權利要求1所述方法，以7-木糖10-去乙酰基紫杉醇為原料或7-木糖10-去乙?；仙即寂c 7-木糖10-去乙酰基三尖杉寧堿或7-木糖10-去乙?；仙即糃的混合物為原料制備紫杉醇。
3.如權利要求1或2所述的利用7-木糖10-去乙?；仙纪橹苽渥仙即嫉姆椒?，其特征在于，高碘酸鹽為高碘酸鉀或高碘酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷類化合物合成紫杉醇的新方法，屬有機化學合成領域。該方法以包括7-木糖10-去乙酰基紫杉醇在內的一種或多種7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锏幕旌衔餅樵?，氧化還原除去木糖基后得到10-去乙酰基紫杉烷類化合物。利用?；噭┲苯訉(2’)、C(7)和C(10)位同時乙?；?，再在雙氧水作用下除去C(2’)和C(7)位的乙?；?，得到紫杉醇。本發(fā)明擴展了半合成制備紫杉醇的原料來源，將之前作為廢料處理的7-木糖10-去乙?；仙纪轭惢衔锍浞掷闷饋怼１景l(fā)明不僅適用于7-木糖10-去乙?；仙即贾苽渥仙即?，也適用于7-木糖10-去乙酰基紫杉烷的混合物制備紫杉醇。
文檔編號C07D305/14GK102516207SQ20111042500
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權日2011年12月19日
發(fā)明者李文鋒, 樊燕鴿, 薛寶玉, 趙俊宏 申請人:河南省科學院化學研究所有限公司